CAR-T细胞疗法研究进展（第43期）

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CAR-T细胞疗法研究进展（第43期）
  G) w2 @9 ?1 x/ w- H1.        自身免疫性疾病
, R# c6 ]" q. _  b9 q8 T2.        器官移植1 U* o3 r8 ?/ s# i7 D8 f) s
3.        Foxo1' i: d* m* e' R# |& u
4.        CAR-T细胞
3 H1 R1 y8 ?9 n0 y% }5.        CD70% I8 [* U! H( j2 a7 _) d2 E- Y, B
来源：生物谷原创 2024-04-28 15:26
) C# b% I- L# U  k0 u近年来，CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，经改进后，也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心脏病等疾病，具有更广阔的应用空间。
& Y, V) D" T" T6 @1 RCAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良，并使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。
1 g: O4 C. h- v: j这种新的治疗策略的关键之处在于识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受体，而且在经过基因修饰后，病人T细胞能够表达这种CAR。在人体临床试验中，科学家们通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞，然后在实验室对它们进行基因修饰，将编码这种CAR的基因导入，这样这些T细胞就能够表达这种新的受体。这些经过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖，随后将它们灌注回病人体内。这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子，而这种结合触发一种内部信号产生，接着这种内部信号如此强效地激活这些T细胞以至于它们快速地摧毁靶细胞。+ D0 \" b* ^! h; ^8 k2 @! J+ V6 ]
近年来，CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，经改进后，也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心脏病等疾病，具有更广阔的应用空间。基于此，针对CAR-T 细胞疗法取得的最新进展，小编进行一番盘点！- D: A- q. n9 u. }6 d9 C- p
1.CMJ：我国科学家综述了CAR-T细胞治疗自身免疫性疾病的潜力和前景  ^0 q  h: l% x0 |- {
doi:10.1097/CM9.0000000000003111. e# g! b, o7 V) N( m1 B
自身免疫性疾病（autoimmune disease）是指免疫系统将人体自身的细胞和组织识别为异物从而导致全身炎症的疾病。免疫系统通过自体反应性 B细胞和 T细胞以及自身抗体（针对人体自身蛋白的抗体）进行自我攻击，可表现为轻微到严重的症状，从发烧、身体疼痛到皮肤过敏和消化系统紊乱。目前针对自身免疫性疾病的治疗策略包括使用免疫抑制剂、糖皮质激素和单克隆抗体。然而，这些方法存在各种局限性，如增加对机会性感染的易感性和缺乏持续反应。
/ t* q9 [) {( b近年来，最初用于治疗和控制癌症的嵌合抗原受体（CAR）T 细胞（CAR-T）疗法已被用于治疗自身免疫性疾病的临床前和临床研究。CAR-T细胞疗法涉及使用带有嵌合抗原受体（CAR）的改良 T 细胞，专门针对自体反应性免疫细胞和自身抗体。
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针对CAR相关疗法及其在自身免疫性疾病中的应用进行文献计量分析
: I( Z6 {, v: [图片来自Chinese Medical Journal, 2024, doi:10.1097/CM9.0000000000003111
3 H2 w* b& n9 O! ^2 _* d+ F# g在这方面，中国华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科的田代实（Daishi Tian）教授、王巍（Wei Wang）教授和秦川（Chuan Qin）博士领导的研究团队进行了全面的文献计量分析，以确定和评估 CAR-T 细胞疗法作为一种治疗自身免疫性疾病的方法。他们的综述文章于 2024 年 4 月 12 日发表在Chinese Medical Journal期刊上，论文标题为“Dawn of CAR-T cell therapy in autoimmune diseases”。
5 Q6 I4 {* ^& j) D( Y3 y$ x) S田教授在解释他们的研究工作背后的动机时说，“CAR-T细胞疗法在根除病理B细胞和实现持续缓解方面的胜利，推动了科学家们探索它在自身免疫性疾病中的潜在应用，如系统性红斑狼疮、多发性硬化症、寻常性天疱疮等，所有这些疾病都以自身反应性B细胞和多种自身抗体为特征。”- ?5 h: S5 R9 s/ A0 P
这些作者分析了来自128种学术期刊的210条记录，观察到CAR相关疗法领域的研究呈上升趋势。他们概述了CAR-T细胞疗法在类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、1型糖尿病等常见自身免疫性疾病，以及多发性硬化症、神经性脊髓炎视网膜频谱障碍（neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD）和重症肌无力（myasthenia gravis）等其他神经系统自身免疫性疾病中的适用性。早期研究已取得了可喜的成果，CAR-T 细胞在减少疾病活动和改善患者生活质量方面表现出了有效性。
7 `  x  A3 Q% Q3 l2.NEJM Evid：新研究发现美国少数民族淋巴瘤患者在获得CAR-T细胞疗法方面的不平等/ ^% z. S7 k: Y) v' X
doi:10.1056/EVIDoa2300213" \) d; y) `. j' }0 g( m+ Z( h
在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员发现正在因患有B细胞非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's Lymphoma）接受治疗的少数民族患者可能无法平等地获得前沿的CAR-T细胞疗法。相关研究结果发表在2024年4月的NEJM Evidence期刊上，论文标题为“CAR T-Cell Immunotherapy in Minority Patients with Lymphoma”。
5 z2 e8 }  [1 i" C, pCAR-T细胞疗法是一种个性化的癌症疗法，为成千上万缺乏治疗选择的患者带来了希望。自2017年以来，已经有六种不同的CAR-T细胞疗法获批用于治疗多种血癌，包括复发或对治疗不再有反应的B细胞非霍奇金淋巴瘤。8 T/ z7 w* `# f; Z8 T+ f! z- ^
论文第一作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院血液肿瘤学助理教授Marco Ruella实验室的博士后研究员Guido Ghilardi博士说，“CAR-T细胞疗法代表了血癌治疗的一大飞跃，许多患者的寿命比以往任何时候都要长，但只有每一位有需要的患者都能获得这类疗法，才能实现其真正的前景。从科学的角度来看，我们一直在实验室里努力使CAR-T细胞疗法更好地发挥作用，但我们也希望确保当这样一种开创性的疗法可用时，它能惠及所有可能受益的患者。”
" D- m# s6 c# Z) r! K% O9 c9 C2 I& ]$ ?3.Kidney Int：革新生命线：CAR-T细胞疗法破冰难配型与高敏排斥，重塑肾移植未来" u$ r$ L; `% X6 F
doi:10.1016/j.kint.2024.02.008
+ t5 t7 C; c- w% M1 d如今，在一项新的概念验证研究中，来自美国梅奥诊所的研究人员发现CAR-T细胞疗法可以为难以配型和容易发生排斥反应的患者提供一种革命性的器官移植方法。相关研究结果发表在2024年5月的Kidney International期刊上，论文标题为“CAR T-cell therapy—paving the way for sensitized kidney transplant patients”。
2 R/ S, S" Y4 E) D) J& u4 ~他们的开创性研究侧重于利用衍生自患者自身免疫系统的 CAR-T 细胞来防止对捐赠器官的排斥反应。易发生排斥反应的患者（下称致敏患者）是指体内抗体水平较高，导致免疫系统对潜在的移植器官产生强烈抵抗，这些患者往往需要等待较长的时间接受器官移植。
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% O$ X! p7 k3 H  ~! M4 i图片来自Kidney International, 2024, doi:10.1016/j.kint.2024.02.008! ]7 V! X# ]3 S7 W
在这项新的研究中，梅奥诊所的Hong Qin博士及其研究团队开发出一种新型的CAR-T细胞疗法，这种疗法的靶点是一种名为B细胞活化因子受体（B cell activating factor receptor, BAFF-R）的蛋白，这种蛋白存在于B细胞表面上。B 细胞在调节免疫系统和产生抗体方面起着关键作用。他们研究了这些BAFF-R CAR-T 细胞能否靶向清除导致排斥反应的 B 细胞。他们给10名对移植器官产生排斥反应的患者制造了BAFF-R CAR-T细胞。其中的九人接受过肾脏移植，一人接受过肺部移植。
3 q! V( e5 O" Z( y2 [Qin博士说，“我们首先从患者微量血液样本中分离出T细胞，经改造后形成的BAFF-R CAR-T细胞能够精准识别并中和携带BAFF-R特异性抗原的B细胞，从而精准定位并消除致敏B细胞。”4 l9 L4 N  V+ l% b
为进一步验证其效果，研究者对比了BAFF-R CAR-T细胞与未改造T细胞在接触健康供体B细胞后的反应差异。结果显示，相较于非CAR-T细胞对照组，接受患者源性CAR-T细胞治疗的致敏患者组内B细胞数量显著下降。
8 q; ^8 E4 [9 h/ U0 |$ Y6 O4.Cancer Discov：1期临床试验表明靶向CD70的CAR-T 细胞有望治疗晚期透明细胞肾细胞癌
& i) q! I% v  h5 E! h" Z; \doi:10.1158/2159-8290.CD-24-0102" M9 l. G+ e8 T
在一项新的名COBALT-RCC的临床研究中，来自美国德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员描述了嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法在晚期肾癌患者中的应用。相关研究结果于2024年4月5日在线发表在Cancer Discovery期刊上，论文标题为“CD70-Targeted Allogeneic CAR T-Cell Therapy for Advanced Clear Cell Renal Cell Carcinoma”。
& Q- {0 }( E; M' ]在这项临床研究中，接受异体CAR-T 细胞疗法 CTX130 治疗的晚期透明细胞肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）患者中，81% 的患者获得了临床获益，其中 75% 的患者病情稳定，一名患者获得了超过三年的持久完全反应。
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1 t, m- M6 M- t4 y7 [& {1 g9 ]" Q图片来自Cancer Discovery, 2024, doi:10.1158/2159-8290.CD-24-0102- Q; g5 K7 h7 h" I# m4 P
德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心干细胞移植与细胞疗法助理教授Samer Srour博士说，“我们的临床试验展示了异体、现成的CAR-T细胞疗法在治疗难治性实体瘤方面的首次和最持久的反应。这些发现令人振奋和鼓舞，因为我们将继续改善透明细胞肾细胞癌和其他高风险实体瘤患者的治疗方案，否则这些患者的治疗效果将很差。”: W7 B4 u$ T8 d$ @* |5 A
5.CMJ：我国科学家综述了通过靶向代谢增强CAR-T细胞抗肿瘤反应的多种策略% ?( C8 V. a2 b( {+ y+ |
doi:10.1097/CM9.0000000000003046! Z/ O# {  n* q( l  X  r
虽然癌症仍是全球主要死因之一，但癌症疗法的进步已大大改善了癌症的可控性和治愈潜力。这些革命性的癌症疗法包括可用于抗击癌症的CAR-T细胞疗法。尽管 CAR-T 细胞疗法在治疗血液肿瘤方面显示出临床疗效，但在治疗实体瘤方面仍面临局限。此外，肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中的代谢障碍也为充分发挥这种治疗方法的治疗潜力带来了更多挑战。  K; o* t- a% P! s" R: |
越来越多的证据表明，与肿瘤细胞争夺代谢资源以及肿瘤周围代谢过程的变化极大地干扰了 CAR-T细胞疗法。然而，通过辅助药物和疗法提高 T 细胞的代谢能力已被证明能显著增强它们的活力和抗肿瘤活性。因此，开发通过靶向代谢过程的创新策略以提高 CAR-T 细胞疗效的临床研究方兴未艾。& Y, w6 h/ e! E4 c) H# n
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TME中的T细胞代谢交谈
# g5 K; f& C: U9 O. P8 r; j图片来自Chinese Medical Journal, 2024, doi:10.1097/CM9.0000000000003046
, ^% J# E& S& K# W6 w. S+ e! r' y在此背景下，中国郑州大学第一附属医院的张毅（Yi Zhang）博士领导的一个研究团队开展了一项广泛的系统综述，研究不同代谢物如何在TME中对T细胞进行重编程，并根据最新研究探索可能恢复或增强CAR-T细胞疗效的代谢干预措施。相关综述结果发表在2024年4月20日的Chinese Medical Journal期刊上，论文标题为“Targeting metabolism to improve CAR-T cells therapeutic efficacy”。- h* O: e/ Y; G. x8 A
张博士说，“这篇综述的主要目的是为克服TME中的障碍和提高CAR-T细胞的疗效提供新的视角，尤其是在治疗实体瘤方面。”
/ _# V- g2 O: o/ ^4 {" {根据这篇综述论文，T细胞通常会对外来抗原（如肿瘤）做出反应，从而导致快速增殖和免疫反应刺激。为了维持它们的激活、增殖和抗肿瘤活性，T细胞依靠正常的代谢过程和最佳水平的代谢产物（包括葡萄糖、脂肪酸和氨基酸等）来获得营养和能量。然而，在TME中，这些代谢物也被肿瘤细胞消耗以支持其生长，从而限制了 T 细胞对这些代谢物的利用和吸收。0 ?1 u+ d" O5 }3 L! T2 ]
6.Nature：科学家有望刺激特殊基因来增强抵御人类多种实体瘤的CAR-T细胞疗法的疗效" @6 b) u6 U0 _1 R
doi:10.1038/s41586-024-07242-1
: R# J7 R- {. W. ?0 e7 O3 z近年来，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在血液恶性肿瘤领域引发了革命性变化，诸如急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤及多发性骨髓瘤等疾病治疗取得了显著进展。但CAR-T细胞疗法在治疗实体瘤中的疗效仍然非常有限，这或许归咎于很多因素，尤其是肿瘤微环境的免疫抑制特性，该环境不利于T细胞的持久存留和正常代谢，进而影响治疗效果。通过对抗CD19 CAR-T细胞治疗案例的深入分析，科研人员发现，患者治疗反应的积极程度与T细胞呈现的“干细胞样”特性及线粒体含量增加密切相关。; n  Z5 J5 W4 L7 G

" e: f4 \# U0 V9 T7 B8 \科学家有望刺激特殊基因来增强抵御人类多种实体瘤的CAR-T细胞疗法的疗效+ L/ y1 y; L/ `
图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07242-1
' [) \  R: n0 w+ s3 l/ B6 o近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“FOXO1 enhances CAR T cell stemness, metabolic fitness and efficacy”的研究报告中，来自墨尔本大学等机构的科学家们通过研究克服了一个主要障碍，同时他们观察到了一种革命性的免疫疗法在治疗多种实体瘤患者中取得了巨大成功。9 p) L. y1 t" `
实体瘤在所有人类癌症中占到了90%的比例。CAR-T细胞疗法是一种能通过遗传修饰患者自身的免疫T细胞从而识别并抵御癌症的新型癌症疗法，这种疗法能成功治疗某些血液癌症但却在治疗实体瘤癌症上不尽人意，主要因为实体瘤微环境限制了T细胞的存活和效能。
3 m- k  M" ^! M" X" B7.Nature：科学家识别出能控制CAR-T细胞寿命的关键蛋白" X3 I0 C! c; S" ~
doi:10.1038/s41586-024-07300-89 n9 z3 J+ c7 ?: ~8 z
如今，CAR-T细胞疗法已经彻底改变了某些类型癌症的治疗方式，这些CAR-T细胞在患者体内存活的时间越长，其对癌症产生的反应就越有效。
6 p2 U7 V' Z6 r# `& W近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“FOXO1 is a master regulator of memory programming in CAR T cells”的研究报告中，来自斯坦福大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，一种名为FOXO1的独特蛋白质可能提升CAR-T细胞的生存能力和功能，这预示着有望研发出更为高效的CAR-T细胞疗法，并可能拓展其在难治性癌症领域的应用。
8 C  z( D$ p( L4 V& [% |" y: }接受CAR-T细胞疗法的患者中，只有不到一半的患者在接受治疗一年后依然保持痊愈状态，其中一个重要原因在于CAR-T细胞在患者体内的存续时间相对较短，不足以彻底清除癌症。已有研究表明，经CAR-T细胞疗法成功治愈的患者体内，往往存在着寿命更长、战斗力更强的CAR-T细胞.5 L( Q8 t, ?4 Q) B# k) e
科学家识别出能控制CAR-T细胞寿命的关键蛋白4 h6 d: t3 W' i) ?1 `
图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07300-85 b# E$ g1 T. d; G& |7 r8 L4 j
为了探究何种因素能够延长CAR-T细胞的生存期，研究者将目光投向了记忆T细胞的生物学原理。记忆T细胞是一种天然存在于体内的T细胞，旨在保持其功能并长期存在。其中，FOXO1蛋白引起了研究者们的浓厚兴趣，因为它能激活与T细胞记忆相关的基因。尽管先前的研究已在小鼠体内揭示了FOXO1的作用，但在人类T细胞特别是CAR-T细胞中的研究尚显不足。0 ]1 v% H8 G. g* A4 }8 W
研究者Evan Weber教授说道，“通过研究驱动T细胞记忆的特殊因子（比如FOXO1），我们可以更好地理解为何CAR-T细胞在部分患者体内能持续存在并高效运作。”为了深入探讨FOXO1在人类CAR-T细胞中的具体作用，研究团队运用CRISPR技术移除了FOXO1，结果发现，当FOXO1缺失时，人类CAR-T细胞在动物模型中丧失了形成健康记忆细胞和抗击癌症的能力，这有力地证明了FOXO1对于调控记忆和抗癌活性的重要性。”3 J! E9 q. [2 Q0 L+ l
随后，研究人员应用特殊方法来迫使CAR-T细胞过度表达FOXO1，从而就能在动物模型中开启记忆基因的表达，并增强其持续存在和抵御癌症的能力。与此相反，当研究人员过量表达另一种记忆增强因子时，CAR-T细胞的活性并未得到改善，揭示了FOXO1在延长T细胞寿命上的独特角色。
" Y  C$ z, ?8 m重要的是，研究人员还发现证据表明，患者样本中的FOXO1活性或许与持久性和长期的疾病控制有关，这就揭示了FOXO1或许会参与临床中的CAR-T细胞反应。（生物谷 Bioon.com）
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