CREBBP和KMT2D的缺失共同加速淋巴瘤的发生，塑造淋巴瘤免疫微环境

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CREBBP和KMT2D的缺失共同加速淋巴瘤的发生，塑造淋巴瘤免疫微环境  f. F% s: G( s" z2 `8 _
来源：生物谷原创 2024-04-20 11:23
* d" C6 ?# c1 }9 [0 I0 UCD8+ c - 1细胞在c - K缺陷淋巴瘤细胞中的表达能力受损可能代表了一种异常的超增强剂介导的免疫逃避，这可能有助于加速发病机制，并对提高t细胞定向免疫治疗的疗效有影响。
* C' p' t9 K; G& t表观遗传失调在恶性转化和编码肿瘤表型中起核心作用。在滤泡性淋巴瘤(FL)和弥漫性大b细胞淋巴瘤(DLBCL)这两种最常见的非霍奇金淋巴瘤(nhl)中，基因突变是非常常见的。这两种肿瘤主要是由体液免疫反应中B细胞通过生发中心(GC)反应引起的。这些肿瘤中最常发生突变的两个基因是KMT2D和CREBBP，它们被认为是淋巴瘤发生的基础事件。' ^& s  m4 K8 u8 r& P/ f
KMT2D是一种组蛋白甲基转移酶，它选择性地介导H3K4单甲基化和二甲基化(H3K4me1/ me2)，主要在增强子上启动它们的激活。KMT2D最常受到杂合无义突变的影响，这种突变会产生缺乏酶促SET结构域的截断蛋白。CREBBP是一种组蛋白乙酰转移酶，通过H3K27和其他残基的乙酰化介导增强子活化。CREBBP在FL和DLBCL中的功能丧失是由组蛋白乙酰转移酶结构域(HAT)的错义突变导致酶活性失活或由截断突变引起的。1 d3 q" F4 _7 S+ v% J6 Q
小鼠GC B细胞中Kmt2d或Crebbp的纯合子条件敲除分别导致H3K4me1和H3K27ac的局灶性减少，并优先在基因增强子处。许多受影响的基因重叠并参与免疫信号通路，在生发中心（GC）生理学中起重要作用。% c+ e% f1 K1 q, o2 N1 q
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图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-47012-17 U: E5 I$ u  P1 k
近日，来自美国纽约康奈尔大学的研究者们在Nat Commun杂志上发表了题为“Loss of CREBBP and KMT2D cooperate to accelerate lymphomagenesis and shape the lymphoma immune microenvironment”的文章，该研究表明CREBBP和KMT2D的缺失共同加速淋巴瘤的发生，塑造淋巴瘤免疫微环境。* e! S% c/ L. L6 V9 L
尽管调节重叠的基因增强子和通路，CREBBP和KMT2D突变在生发中心(GC) B细胞源性淋巴瘤中反复共同发生，提示潜在的致癌合作。( C: [+ Y$ ?  a7 \
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描述GC内单元状态转换的图形示意图
1 w1 _$ R$ |7 C! i# y6 n图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-47012-1
0 N# o# @  q: ^在本文中，研究者报道了Crebbp和Kmt2d的单倍不足联合诱导更严重的小鼠淋巴瘤表型(与单独的任何等位基因相比)，并意外地赋予免疫逃避微环境，表现为CD8+ t细胞耗损和浸润减少。这与免疫突触基因的深度抑制有关，免疫突触基因介导与t细胞的串音，导致异常的GC B细胞命运决定。
! _; s, d% q, u# q+ q. z6 ]从表观遗传学的角度，研究者观察了CREBBP和KMT2D在染色质上的相互作用和相互依赖的结合及其功能。它们的联合缺陷优先损害免疫突触反应超级增强子的激活，这表明这两种共激活子在这些专门的调节元件上具有特殊的依赖性。总之，该数据提供了一个例子，其中染色质修饰子突变合作塑造和诱导免疫逃避微环境，以促进淋巴瘤的发生。- Y. I/ Q  p, M8 c0 s9 h' r% g

1 m( E  ]" R  {) k2 |7 M9 [BCL2 + CK与BCL2淋巴瘤微环境变化概述6 I! D/ _/ P8 E6 J( f
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-47012-1
  h. R1 P# |+ A, d% e6 t3 |, i综上所述，CD8+ c - 1细胞在c - K缺陷淋巴瘤细胞中的表达能力受损可能代表了一种异常的超增强剂介导的免疫逃避，这可能有助于加速发病机制，并对提高t细胞定向免疫治疗的疗效有影响。研究表明，给予人组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）选择性抑制剂来抵消HDAC3对CREBBP的拮抗作用，在体内将T细胞招募到小鼠GCB-DLBCLs中，并增强检查点阻断的抗肿瘤功效。
* I& C( d# a9 T% g" y5 f此外，CREBBP突变型淋巴瘤细胞也以细胞自主的方式对HDAC3更敏感，这导致了使用这些药物进行FL和DLBCL精确治疗的概念。鉴于这些药物的协同作用，CK淋巴瘤将对这些药物高度敏感，甚至可能对它们的联合作用更加敏感。因此，该发现为这些药物的表观遗传组合治疗的发展提供了基础，以逆转这些突变的影响，并诱导细胞自主和免疫抗肿瘤活性。 (生物谷 Bioon.com）& Q4 _9 P# N- K4 \3 d) P2 `
参考文献( J9 a' n& Y' A) f' y$ T
Jie Li et al. Loss of CREBBP and KMT2D cooperate to accelerate lymphomagenesis and shape the lymphoma immune microenvironment. Nat Commun. 2024 Apr 3;15(1):2879. doi: 10.1038/s41467-024-47012-1.& A1 G; X1 \/ F! e

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