中国医学科学院研究者们揭示了PDE4B在驱动内皮-间质转化和肺动脉高压中起关键作用

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中国医学科学院研究者们揭示了PDE4B在驱动内皮-间质转化和肺动脉高压中起关键作用
9 O4 X# b5 C0 o- s: a来源：生物谷原创 2024-04-17 17:20
) b; J2 N! |1 ?, Y8 s' j( {# t该研究结果强烈提示PDE4B是治疗PH的一个新的治疗靶点，因此，pde4b在人类PH中的特异性抑制值得进一步研究。
/ j) ^8 L% W$ A. b- G6 l肺动脉高压(PH)是一种进行性疾病，以肺血管阻力增加和肺动脉压持续升高为特征，最终导致右心衰和死亡。PH与肺血管重构有关，后者导致肺血管阻塞和僵硬。目前为PH患者开出的大多数治疗方法依赖于通过刺激肺平滑肌细胞中的肺血管扩张来降低血管阻力。然而，迫切需要缓解或延缓血管重构的治疗策略。
# z& |' x: E( X1 D" X5 x% Y' `环腺苷单磷酸(cAMP)和环鸟苷单磷酸(cGMP)作为第二信使参与心血管疾病的多种信号通路。就PH而言，cAMP和cGMP信号通路位于一氧化氮和PGI2的下游，cAMP和cGMP信号通路受损是PH3的标志。磷酸二酯酶(PDEs)是一个水解cAMP和/或cGMP的超家族酶，PDEs (PDE1ePDE11)的11个家族在酶特性、调控和细胞/亚细胞表达方面存在差异。因此，不同的PDE家族调节不同的环核苷酸信号分子并引发不同的生物反应。
' M" K; G) H# }0 D& @PDE4家族由PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D四个不同的基因编码，编码的同工酶具有不同的组织/细胞表达模式和功能作用。它们的广泛功能和分布可能与泛pde4抑制剂药物相关的副作用有关。因此，鉴定与PH病理最具生物学相关性的PDE4同工酶可以指导PDE4同工酶特异性抑制剂的开发。" X2 V! f3 F/ C7 i; a+ ]

3 ^3 L' X3 ^2 ^1 h# F1 }图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.01.012
/ |0 X% ~0 Z6 a6 a3 \/ [. |近日，来自中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所的研究者们在Acta Pharm Sin B杂志上发表了题为“Endothelial phosphodiesterase 4B inactivation ameliorates endothelial-to-mesenchymal transition and pulmonary hypertension”的文章，该研究表明PDE4B在驱动内皮-间质转化和肺动脉高压中起关键作用。1 N  g; f, g) ?1 s' @; c; F5 C
肺动脉高压(PH)是一种以肺血管重构和阻塞为特征的致命性疾病。磷酸二酯酶4 (PDE4)家族可水解环AMP (cAMP)，由四个亚型(PDE4AeD)组成。先前的研究表明，pan-PDE4抑制剂对啮齿动物PH有有益作用;然而，这类药物由于广泛抑制所有四种PDE4同工酶而具有副作用。
  J  B0 h7 Z9 L1 X在人和啮齿动物肺PH组织中，研究者发现PDE4B上调主要发生在ECs中，并且证明PDE4B是肺中主要的PDE同工酶。为了确定PDE4B在ECs中表达在PH中的作用，研究者比较了PDE4B整体敲除和ec特异性敲除对EndMT和PH发展的影响。有趣的是，这两种情况对EndMT和PH的保护作用非常相似，这表明ec特异性PDE4B可能在疾病发展中起主导作用，表明Pde4b对与PH相关的血管重塑很重要。
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( u& r8 J0 g5 Q5 \3 T( h$ {; YPDE4B是驱动PH发展最重要的同工酶
) ?9 O* r1 r. E, k% T图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.01.0129 l( ~) k# f5 n" D: V
体内EC谱系追踪表明，Pde4b通过驱动内皮-间质转化(EndMT)来诱导PH发育，机制研究表明，Pde4b通过拮抗camp依赖性PKAeCREBeBMPRII轴来调节EndMT。最后，研究者用PDE4B特异性抑制剂治疗PH大鼠验证了PDE4B抑制在减轻PH方面具有显着的药理作用。BI 1015550被发现抑制lps诱导的外周血单核细胞释放炎性细胞因子，如TNFa和IL-2，并抑制巨噬细胞和中性粒细胞流入支气管肺泡。由于肺纤维化中成纤维细胞不受控制的激活和细胞外基质沉积与炎症细胞和细胞因子的参与有关，因此BI 1015550对IPF的作用主要是通过抑制炎症。
& y4 f" e: N) O7 C1 [, y) }总的来说，该研究结果表明PDE4B在EndMT和PH中起关键作用，这促使PDE4B特异性抑制剂作为PH治疗策略的进一步研究。
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pde4b特异性抑制剂改善suhx诱导的大鼠PH表型
/ H! m: F) j4 p% F图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.01.012  w0 l2 d( Y8 e
综上所述，本研究发现PDE4B是主导PH发展的PDE4亚型。具体来说，研究者发现PDE4B的mRNA和蛋白水平在小鼠、大鼠和人的肺组织中上调，并且pan-PDE4抑制剂罗氟司特缓解小鼠PH的效果主要依赖于其对PDE4B的抑制。研究者进一步发现，PDE4B在ECs中的表达通过拮抗cAMP/PKA/CREB/ BMPRII信号通路，促进PH发育过程中的EndMT。
3 z2 a* x" q" ^6 z! p2 H9 g" d: M最后，研究者证明了使用PDE4B特异性抑制剂(BI 1015550)选择性抑制PDE4B也可以显著改善大鼠的PH。pde4b特异性抑制剂正在进入特发性肺纤维化的III期临床试验，这一事实突出了本研究结果的重要性。该研究结果强烈提示PDE4B是治疗PH的一个新的治疗靶点，因此，pde4b在人类PH中的特异性抑制值得进一步研究。(生物谷 Bioon.com）
' S. }) R  ?" u  s参考文献! e7 k# ^* y/ [) `0 g2 e
Yanjiang Xing et al. Endothelial phosphodiesterase 4B inactivation ameliorates endothelial-to-mesenchymal transition and pulmonary hypertension. Acta Pharm Sin B. 2024 Apr;14(4):1726-1741. doi: 10.1016/j.apsb.2024.01.012./ Y, t& p/ V0 C( l  b: n
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