Nature Medicine：淋巴结靶向的癌症疫苗，延缓胰腺癌和结直肠癌复发

yinfuhua

Nature Medicine：淋巴结靶向的癌症疫苗，延缓胰腺癌和结直肠癌复发) U# E6 d0 m3 @. F
来源：生物世界 2024-04-15 09:18
; y4 X0 y, p/ v% g1 q3 w# |这项1期临床试验展示了癌症疫苗ELI-002 2P的疗效、免疫原性安全性和推荐2期剂量，并证明ELI-002 2P可以有效缓解结直肠癌和胰腺癌患者的肿瘤复发，增加患者生存率。
4 a4 p$ d: F2 \% J: K' D近日，美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心、纪念斯隆-凯特琳癌症中心及Elicio Therapeutics的研究人员联合多家研究机构，在 Nature Medicine 期刊发表了题为：Lymph-node-targeted, mKRAS-specific amphiphile vaccine in pancreatic and colorectal cancer: the phase 1 AMPLIFY-201 trial 的研究论文。6 h+ b& U- P( N; N6 {
这项研究开展了一项1期临床试验，所测试的一款癌症疫苗ELI-002 2P，表现出可预防KRAS突变的结直肠癌和胰腺癌复发的潜力。ELI-002 2P是一种淋巴结靶向的癌症疫苗，旨在通过“训练”T细胞识别KRAS突变，使它们能够识别和清除KRAS突变的癌细胞，从而降低肿瘤复发的可能性。
: g9 T  e3 H. u8 d' u
  _# J! A' u. |1 T, Z1 m! _9 dKRAS是癌症中最常见的突变基因之一，该基因突变存在于四分之一的实体肿瘤中，并且在肺癌、结直肠癌和胰腺癌（90%为KRAS突变）等致命性癌症中突变率更高。因此，KRAS驱动突变（mKRAS）是这一类肿瘤生存所需的、有吸引力的免疫治疗靶点。
1 P5 f, U' H- t* Y6 Y已有研究开发出mKRAS导向的过继T细胞疗法，并在癌症患者中成功诱导了免疫应答。然而，T细胞疗法仅限于特定突变和人类白细胞抗原（HLA）等位基因，制备工艺复杂且成本高昂，并伴有潜在的细胞因子释放综合征和神经毒性。相比之下，癌症疫苗接种提供了在不同HLA背景下扩大内源性mKRAS导向T细胞的潜力，并且制造简单，可用性高。
* V3 p5 Z$ `) B" {2 ?" Z6 w在这项研究中，研究团队开发了一款针对结直肠癌和胰腺癌的、淋巴结靶向的mKRAS特异性癌症疫苗——ELI-002 2P。该疫苗通过两亲性（Amph）修饰的KRASG12D和KRASG12R突变肽（Amph-peptides-2P）和CpG寡核苷酸佐剂（Amph-CpG-7909）增强淋巴结递送和免疫应答。( a3 V# j9 S6 p# c2 ]6 z+ b

7 l, Y* R; f) G8 C癌症疫苗ELI-002 2P的生产过程和作用机制8 \$ X# N. `6 R) J+ t7 b" z
研究团队围绕ELI-002 2P开展了一项1期临床试验，主要终点包括安全性和推荐的2期剂量，次要终点是肿瘤生物标志物反应（纵向ctDNA或血清肿瘤抗原），探索性终点包括免疫原性和无复发生存期（RFS）。
& b& w/ O7 z- K. O, K. j9 u, b在这项1期临床试验中，共有25名癌症患者（20例胰腺癌，5例结直肠癌），中位年龄为61岁，84%是白人，8%是亚洲人，还有2名患者（8%）种族不详，60%患者为女性。这些患者此前都接受过手术治疗，其中7人接受过放射治疗，但他们在治疗后的最小残留mKRAS检测（ctDNA和血清肿瘤抗原）呈阳性。. A: `1 a1 I' m6 @$ e, [2 |% _
4 Z/ q1 T6 u. Y
1期临床试验的参与者& z" a5 `! T( Q! R6 P& w8 s
这些具有高复发风险的癌症患者接受了最多10剂ELI-002 2P疫苗，其中21例（84%）出现T细胞应答，6例观察到肿瘤生物标志物减少，中位数无复发生存期（RFS）为16.33个月。T细胞反应可以预测肿瘤生物标志物和ctDNA清除率的降低，并且它们与复发或死亡风险降低（86%）密切相关。0 W! W/ l, Y  S" }: s
此外，在两个最高剂量队列中（包括接受推荐的2期剂量(10mg)的患者），T细胞应答率为100%。对于高于中位T细胞应答水平的患者，中位无复发生存期尚未达到，而T细胞应答水平低于中位水平的患者为4.01个月，这在统计学上是一个显著进步。& b* E. a3 M6 K: [1 T) r# S3 a
& l7 }3 ]1 ~0 f! u
在大多数患者中，ELI-002 2P诱导了强大的mKRAS特异性T细胞反应" c. C& W1 Z0 ^/ e
更重要的是，没有患者在治疗后出现剂量限制性毒性、细胞因子释放综合征或任何治疗后出现的3级以上不良事件。其中，在试验中最常见的不良事件是疲劳（24%），注射部位反应（16%）和肌肉疼痛（12%）。重要的是，ELI-002 2P是一种现货型癌症疫苗，这意味着它不需要根据个人进行专门配制，具有生产成本低和可用性高的优点。
3 P' S* t" I& u' j4 W$ i 3 Z9 ?% }1 U9 I3 W0 G& k5 h. c
ELI-002 2P治疗后参与者的不良事件总结
" {, T; @3 r2 m+ l总的来说，这项1期临床试验展示了癌症疫苗ELI-002 2P的疗效、免疫原性安全性和推荐2期剂量，并证明ELI-002 2P可以有效缓解结直肠癌和胰腺癌患者的肿瘤复发，增加患者生存率。
: c  W! C4 W2 c6 e& ^基于这些令人鼓舞的1期临床试验结果，研究团队将于今年晚些时候开展2期临床期试验，进一步测试针对其他KRAS突变的ELI-002 2P肿瘤疫苗新配方
& u; Z+ ~( O! V; a7 D; t4 {+ g4 G) v  K  A