Cell Metab：新研究表明代谢酶ACC阻止肿瘤微环境中的T细胞利用脂质

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Cell Metab：新研究表明代谢酶ACC阻止肿瘤微环境中的T细胞利用脂质
. Q- g, _; n% E$ _$ }1.        CAR-T细胞# W: s/ z: B0 }1 ~
2.        乙酰-CoA 羧化酶
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来源：生物谷原创 2024-03-27 11:40
- c9 }; [, K' M" X: |7 }/ z/ [( {这项前沿技术从癌症患者体内提取T细胞，在实验室中对其进行改造以捕杀肿瘤细胞，然后重新输注回细胞以对抗患者所患的癌症。初步数据表明，即使是这些制造出来的 T 细胞也含有过量的脂质储存。
# l" z0 h3 m( L$ U* VT 细胞通常被称为“刺客”或“杀手”，因为它们可以协调并执行任务，在全身范围内猎杀细菌、病毒和癌细胞。虽然它们可能很强大，但近期的研究已表明，一旦T细胞渗入实体瘤的环境中，它们就会失去对抗癌症所需的能量。: y% I6 s6 `* X6 H
在一项新的研究中，美国北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心细胞生物学与生理学副教授Jessica Thaxton 博士及其团队想要了解 T 细胞在肿瘤中无法维持能量的原因。Thaxton实验室，包括Katie Hurst博士和四年级研究生Ellie Hunt，利用他们在肿瘤免疫和代谢方面的专业知识，发现一种叫做乙酰-CoA 羧化酶（Acetyl-CoA Carboxylase, ACC）的代谢酶会导致T细胞储存脂质，而不是燃烧脂质来获取能量。相关研究结果于2024年3月14日在线发表在Cell Metabolism期刊上，论文标题为“Acetyl-CoA carboxylase obstructs CD8+ T cell lipid utilization in the tumor microenvironment”。
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+ B/ m5 Q( m5 [/ I, P) Q1 ~, z2 `Thaxton说，“我们的发现填补了一个长期存在的知识空白，即为什么实体瘤中的T细胞不能适当地产生能量。我们抑制了小鼠癌症模型中 ACC 的表达，观察到 T 细胞在实体瘤中的存活率大大提高。”7 ?# l9 @+ d. d. d- I
这些新发现和免疫治疗策略可能用于使多种类型的T细胞疗法对患者更有效，可能包括免疫检查点和嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法。在癌症免疫疗法领域，人们早就知道T细胞在实体瘤内无法产生细胞能量，即三磷酸腺苷（ATP）。
6 W9 K# K/ c  l$ V" U1 N2019 年，Thaxton 实验室研究了一种具有最佳抗肿瘤功能的 T 细胞。在Cancer Immunology Research期刊上发表的一篇论文中，Hurst和Thaxton利用蛋白质组学筛选，确定了与这些T细胞最佳抗肿瘤代谢相关的酶（Cancer Immunology Research, 2019, doi:10.1158/2326-6066.CIR-18-0182）。通过这一筛选，这两人发现ACC的表达可能会限制T细胞在肿瘤中制造ATP的能力。ACC是一种参与许多代谢途径的关键分子，它阻碍细胞分解脂肪并将其作为线粒体中的能量燃料。7 ?1 D$ T2 Q) a" R$ Z
Thaxton说，“ACC可以在储存脂质与分解这些脂质并将其输入柠檬酸循环以获取能量之间保持平衡。如果ACC处于‘开启’状态，细胞通常会储存脂质。如果ACC处于‘关闭’状态，细胞倾向于利用线粒体中的脂质制造ATP。”
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" t0 x& L; Q' ^" g图片来自Cell Metabolism, 2024, doi:10.1016/j.cmet.2024.02.009, J0 z) V! ~- O1 B' w. b3 @
利用Hunt在共聚焦成像方面的专长，这些作者能够观察到从多种癌症中分离出来的T细胞中的脂质储存情况。这一观察结果以及其他实验证实了他们的假设：T 细胞正在储存脂质，而不是分解脂质。Thaxton团队随后使用 CRISPR Cas9 介导的基因缺失技术，观察剔除ACC 会发生什么。T细胞中的脂质储存迅速减少，他们能够观察到脂肪转移到线粒体中用于产生能量。& R1 g. b+ A; h" u1 r
这些新发现可能有助于加强CAR-T细胞疗法。这项前沿技术从癌症患者体内提取T细胞，在实验室中对其进行改造以捕杀肿瘤细胞，然后重新输注回细胞以对抗患者所患的癌症。Thaxton实验室的初步数据表明，即使是这些制造出来的 T 细胞也含有过量的脂质储存。
! S8 C( q: L) d& |Thaxton实验室正开始研究患者样本，以了解如何才能直接开启患者肿瘤中的ACC代谢开关，而无需将T细胞取出并重新输注回患者体内。但是，人们必须首先确定这会如何影响体内的其他免疫细胞群体，如巨噬细胞。（生物谷 Bioon.com）7 V# W* o4 u" T6 u" t
参考资料：
! F6 {/ U# e; u8 }Elizabeth G. Hunt et al. Acetyl-CoA carboxylase obstructs CD8+ T cell lipid utilization in the tumor microenvironment. Cell Metabolism, 2024, doi:10.1016/j.cmet.2024.02.009.
9 M5 f0 G0 n7 kResearchers Gain Insight into Why T Cells Lose Energy in Solid Tumors
" a  d3 u+ T1 U8 ^1 D, hhttps://news.unchealthcare.org/2024/03/researchers-gain-insight-into-why-t-cells-lose-energy-in-solid-tumors/: C& p9 y. b) d( [0 }  L3 J

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