Cancer Res: 联合靶向SETDB1和CDK4/6是治疗视网膜母细胞瘤的一种可行的方法

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Cancer Res: 联合靶向SETDB1和CDK4/6是治疗视网膜母细胞瘤的一种可行的方法+ Q; _3 S* ]% c# b6 z
来源：网络 2023-02-09 14:39
  E1 C" I, A* h- b2 }( GRb是一种重要的肿瘤抑制蛋白。它结合E2F-DP蛋白复合体以抑制细胞周期进展。Rb磷酸化在调节Rb肿瘤抑制功能中起着关键作用。1 O( ~2 `" S* b& ^/ R
Rb是一种重要的肿瘤抑制蛋白。它结合E2F-DP蛋白复合体以抑制细胞周期进展。Rb磷酸化在调节Rb肿瘤抑制功能中起着关键作用。Rb蛋白在不同的丝氨酸/苏氨酸(S/T)残基上被细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDKs)(如CDK4/6和CDK2)和非CDK蛋白激酶磷酸化。
- [$ E& R" n1 a' P( ?CDKs对Rb的过度磷酸化使其失去抑制细胞周期进程的能力。CDK抑制剂逆转Rb过度磷酸化。Rb还受E3连接酶MDM2和NRBE3的调节，这两个连接酶使Rb泛素化以进行降解。然而，p-Rb的稳定性调节机制尚不清楚。
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图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36637424/' [5 \' Q- D- K% [, Z
近日，来自郑州大学第一附属医院的研究者们在Cancer Res杂志上发表了题为“SETDB1 modulates degradation of phosphorylated RB and anti-cancer efficacy of CDK4/6 inhibitors”的文章，该研究发现表明，联合靶向SETDB1和CDK4/6是治疗SETDB1基因扩增或过表达癌症的一种可行的方法。  B* r# R5 }% f7 g# e$ L' a& o
视网膜母细胞瘤(retinoblastoma，Rb)蛋白即使在磷酸化的情况下也能发挥肿瘤抑制作用。因此，了解磷酸化Rb(p-Rb)的表达和功能是如何调控的是至关重要的。在本研究中，研究者证明了环指结构域蛋白TRIM28结合并促进了CDK4/6-磷酸化的Rb蛋白的泛素化和降解。
- I4 k6 z: G$ U& K1 f1 f! }0 rSETDB1是一个已知的TRIM28结合伙伴，通过与其Tudor结构域结合甲基化的RB而保护p-RB免于降解，而不依赖于其甲基转移酶的活性。在前列腺癌患者标本中，SETDB1经常由于基因扩增而过度表达，并与pRb呈正相关。
5 s4 _$ z, P" @  {" W" I# D使用基因特异性反义寡核苷酸(ASO)抑制SETDB1的表达可以减少肿瘤生长，但会加速Rb蛋白的降解，从而限制了治疗效果。然而，CDK4/6抑制剂Palbociclib联合应用可阻断ASO诱导的Rb降解，并且在体外和体内均比单独使用CDK4/6抑制剂具有更强的抑癌作用。
5 y& Z2 e" j) t3 u9 a这项研究确认依赖于CDK4/6的、TRIM28介导的蛋白酶体降解是Rb失活的机制，并揭示了SETDB1是这一过程的关键抑制因子。# A/ Q' n9 j# a: v: Z

4 R9 @# [* A3 n5 bTRIM28和SETDB1对Rb蛋白降解的双重调节% s' B. f! _9 H' S" q" _7 U; r
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36637424/
1 _- `5 A7 O4 E综上所述，研究者确定TRIM28是一种E3泛素连接酶，它特异性地针对CDK4/6磷酸化的Rb蛋白进行泛素化和蛋白酶体降解。研究者证明了多结构域蛋白SETDB1在前列腺癌患者样本中被扩增，支持SETDB1在癌症中的致癌作用。
/ N& N/ B2 k" y" S) ~7 N本研究进一步表明，过表达的SETDB1保护CDK4/6磷酸化的RB免受TRIM28 E3连接酶诱导的降解，并且SETDB1的这一新作用不依赖于其甲基转移酶的活性，而是通过其“读取器”功能来介导。0 W) I; j' k( z$ ?3 O  O5 B" k* v: I
因此，本研究表明，通过SETDB1 ASO下调SETDB1会导致不希望看到的RB降解，这可以通过抑制CDK4/6来防止。共同靶向SETDB1和CDK4/6可能是有效治疗癌症的可行策略，例如SETDB1扩增或过度表达的前列腺癌和乳腺癌。（生物谷 Bioon.com）
8 F0 C$ M& p7 a" s参考文献
3 G  f3 ?0 i1 X1 v# S8 ]$ zZhenlin Huang et al. SETDB1 modulates degradation of phosphorylated RB and anti-cancer efficacy of CDK4/6 inhibitors. Cancer Res. 2023 Jan 13;CAN-22-0264. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-0264.! }8 @, f+ |5 ^6 h( }
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