IMMUNITY：揭秘炎症基因表达的环境依赖控制相关机制——PGE2-MEF2A轴

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IMMUNITY：揭秘炎症基因表达的环境依赖控制相关机制——PGE2-MEF2A轴
3 t1 e/ Z3 V  W& x8 G1.        炎症基因 转录 共刺激! Z* i9 s1 D1 W; L
来源：本站原创 2021-09-22 21:31
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2021年9月22号 讯/生物谷BIOON/ 基因表达的动态变化使发育、稳态和应激反应中的一系列生物过程得以实现。先天免疫细胞，如巨噬细胞，是转录可塑性驱动复杂功能输出的典型例子。巨噬细胞在受到致病性信号时，会协同表达数百种编码抗菌效应剂、炎症细胞因子以及正负反馈调节因子的基因。通过拮抗信号严格控制炎症基因表达是确保免疫保护的关键，同时可以有效防止组织损伤。前列腺素E2 (PGE2)在体内平衡和疾病过程中调节巨噬细胞的激活，但其潜在机制尚不完全清楚。* q0 w! c+ r$ t1 M7 o

& ]/ F5 I4 i# O& j近期Francesco Cilenti教授及其团队研究了细胞在复杂环境下的可塑性和适应性原则，并揭示了与感性疾病或癌症相关的IFN I诱导的转录回路。7 v  }# ^5 G, M- q! f
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研究人员通过对同时暴露于先天免疫反应激活剂和调节剂的巨噬细胞进行系统的基因组和功能分析来解决这个问题。研究结果显示了拮抗信号选择性控制诱导转录的原理，并确定了巨噬细胞中PGE2驱动的免疫调节的决定因素。
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. q' |, m$ a: n7 V! W研究结果提示：PGE2、IL-10和IL-4靶向作用于不同的脂多糖诱导基因；PGE2在单细胞水平拮抗脂多糖诱导的基因表达，并且抑制IFN-β诱导并促进共刺激巨噬细胞释放IL-10；PGE2介导的炎症基因表达干扰是由环腺苷酸（AMP）复制的，但不依赖于CREB。
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& q3 P& o' p6 M7 ?3 o! |5 S               PGE2可拮抗脂多糖诱导的体内外基因表达
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该实验的研究人员开始定义炎症基因表达是如何被拮抗信号控制的。对共刺激巨噬细胞的综合基因组分析揭示了PGE2、IL-10和IL-4对LPS诱导转录的特异性和共同抑制作用。尤其是PGE2在体外或体内LPS治疗时阻断IFN-β的诱导，并促进共刺激巨噬细胞分泌IL-10。总的来说，对共刺激敏感的基因表现出类似的基因组特性：IFN-Ⅰ调节的转录物丰富，基础表达低，与不易获得的启动子相关，对染色质重塑抑制剂高度敏感。这样一个严格的基因组特性确保了LPS暴露后转录的严格调控。
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1 U2 q8 l/ ?) S/ t7 a; s) o% ]除此之外，本研究在多大程度上反映了生理或病理炎症反应的复杂性，还需要进一步的验证。例如，研究MEF2A在感染、组织损伤或癌症期间控制体内IFN I诱导的作用将是至关重要的。本研究提供了控制炎症基因表达的PGE2-MEF2A轴的描述和初步分子特征。MEF2A在巨噬细胞中活性的转录和表观基因组网络以及PGE2的抑制作用还需要进一步的研究。
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原始出处：Cilenti F, Barbiera G,et al.A PGE2-MEF2A axis enables context-dependent control of inflammatory gene expression. Immunity. 2021 Aug 10;54(8):1665-1682.e14. doi: 10.1016/j.immuni.2021.05.016. Epub 2021 Jun 14.
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