揭秘成瘾原因！Neuron发文揭示早期药物成瘾的机制

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来源：生物探索 2021-09-21 13:20) H9 f2 N5 A$ L- b7 _1 ~
成瘾性药物是指临床上常用的麻醉、镇痛、抗焦虑、抗抑郁的一些处方药。这些药物在医生指导下合理使用具有很好的疗效，但若过量使用会使人产生欣快感，连续使用会产生严重的躯体依赖性和心理依赖性，停药会导致生理功能紊乱，出现戒断症状。而大脑中的多巴胺(DA)系统是药物成瘾的一个关键神经基质，特别是控制伏隔核(NAc)和背纹状体(DSt)的中脑边缘和黑纹状体DA通路。这两2 i0 ?  {& |/ L  f" i

* O0 z& {$ K+ a1 v6 _9 \3 d成瘾性药物是指临床上常用的麻醉、镇痛、抗焦虑、抗抑郁的一些处方药。这些药物在医生指导下合理使用具有很好的疗效，但若过量使用会使人产生欣快感，连续使用会产生严重的躯体依赖性和心理依赖性，停药会导致生理功能紊乱，出现戒断症状。
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而大脑中的多巴胺(DA)系统是药物成瘾的一个关键神经基质，特别是控制伏隔核(NAc)和背纹状体(DSt)的中脑边缘和黑纹状体DA通路。这两个纹状体区域有不同的传入和传出连接，参与独特的行为功能并受到药物滥用的调节。而之前一些神经影像学研究表明，反复长期接触可卡因与纹状体多巴胺2受体（D2R）可用性降低有关，而纹状体D2R可用性低与可卡因摄入量增加相关。这些发现表明，D2Rs是动机行为的关键调节器，它们的水平和可用性的变化是可卡因诱导的行为适应的工具。但可卡因可能调节D2R的具体机制仍不清楚。
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4 x: {! _: X2 X! t9 @来自科罗拉多安舒茨医学院和凯斯西储大学医学院的研究团队在《Neuron》杂志上发表了题为“Cocaine Shifts dopamine D2receptor sensitivity to gate conditioned behaviors”的文章，研究发现可卡因可以动态调节G蛋白的表达从而影响D2受体的敏感性。7 N; e3 J, e% B* ^, r( t) z

+ K0 p4 ~, }. _, {2 i4 w0 _首先，为了研究体内可卡因暴露对D2R敏感性的影响，研究人员在小鼠体内注射可卡因，一段时间后观察小鼠状态的变化。实验表明：可卡因暴露可以选择性地使D2Rs的敏感性短暂性的降低，在长时间戒断后，通过再次暴露于可卡因可恢复这种敏感性。之后研究人员改变纹状体中D2R的表达水平，以观察降低或增加受体水平是否会阻断可卡因的作用。而实验证明，在D2R条件敲除和过度表达的小鼠中，D2R的敏感性并未改变，仍均表现为选择性降低。这些结果都表明可卡因会降低NAc中D2R的敏感性但改变D2R水平并不能阻止可卡因引起的敏感性变化。
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1 r5 K' k5 A7 C) q  i) }0 q" u随后，研究人员就上述现象进行了更深入的机制研究，重在探索重复接触可卡因是否通过差异调节该区域的Gα蛋白水平来降低D2Rs选择性敏感性的潜在机制。WB实验表明，急性可卡因没有影响NAc和DSt的高蛋白和Gα蛋白水平，而慢性可卡因暴露选择性地降低了NAc中的高蛋白水平，而没有改变DSt的高蛋白水平。进一步实验也证明长期接触可卡因最初通过改变与G蛋白的优先偶联来调节D2R信号的敏感性，而不是改变D2R表达的总体水平。  T8 n& R  B, M& |& W# P

, x* A) O2 i% e, t1 N  q最后，研究人员探讨了D2R敏感性改变与可卡因暴露导致的成瘾行为的关系。通过使用可卡因自我给药、条件性空间偏好和行为敏化研究等一系列行为学研究发现，由精神兴奋剂引起的 D2 受体敏感性的降低驱动了可卡因寻求行为，说明改变D2 受体敏感性改变足以导致可卡因暴露导致的特定成瘾行为。6 p6 F: A, Z9 Q1 q
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总之，本篇文章描述了可卡因暴露是如何通过改变G蛋白亚基的相对表达和偶联而选择性地降低D2Rs的敏感性而不是表达来改变多巴胺信号的。可卡因诱导的D2R敏感性降低促进了可卡因奖励效应的发展，因为阻断G蛋白表达的减少就足以防止可卡因诱导的行为适应。(生物谷Bioon.com）
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