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发表于 2021-7-31 00:53 |只看该作者 |倒序浏览 |打印

近期科学家们在衰老研究领域取得的新进展！
1.       衰老1 L& v+ g3 {5 I9 D' e  f8 L2 m
2.       疾病风险
3.       自由基
4.       临床试验$ D# q8 A9 q: j1 e! }. M( n. U- l
5.       造血干细胞* M! B1 ]' u0 o& |
来源：本站原创 2021-07-30 10:01
人口老龄化是一项全球性的问题，据联合国数据显示，目前全世界60岁以上人口已超过6亿，并每月以100多万速度增长，预计到2050年高达21%.我国在2000年65岁以上老年人占7%，2004年达11%，预计到2050年将会达到4亿；近年来，科学家们在衰老研究领域取得了多项重要的研究进展，本文中，小编就对相关研究进行整理，与大家一起学习！【1】Cell子刊：靶向
人口老龄化是一项全球性的问题，据联合国数据显示，目前全世界60岁以上人口已超过6亿，并每月以100多万速度增长，预计到2050年高达21%.我国在2000年65岁以上老年人占7%，2004年达11%，预计到2050年将会达到4亿；近年来，科学家们在衰老研究领域取得了多项重要的研究进展，本文中，小编就对相关研究进行整理，与大家一起学习！# A# v6 v  j/ O2 {& E
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图片来源：Cell Reports, 2021, doi:10.1016/j.celrep.2021.109334! n& n! H+ h& |7 R" N
【1】Cell子刊：靶向衰老细胞可促进脊髓损伤后的功能恢复( j% i$ E+ Y( p8 m3 v" J0 I
doi：10.1016/j.celrep.2021.109334
哺乳动物在遭受可导致瘫痪的脊髓损伤后恢复能力差。造成这种情况的一个主要原因是与慢性炎症有关的复杂疤痕的形成，这会产生阻止组织修复的细胞微环境。如今，在一项新的研究中，葡萄牙Jo？o Lobo Antunes分子医学研究所的Leonor Saude教授及其团队发现给送靶向这种疤痕中的特定细胞成分的药物能改善脊髓损伤后的功能恢复。这一结果为开发一种新的有希望的治疗策略奠定了基础，不仅适用于脊髓损伤，而且可能适用于其他缺乏再生能力的器官。相关研究结果发表在2021年7月6日的Cell Reports期刊上，论文标题为“Targeting senescent cells improves functional recovery after spinal cord injury”。
Leonor Saude和她的团队一直在使用两种不同的模型研究脊髓损伤：斑马鱼和哺乳动物，前者表现出脊髓损伤的恢复能力，后者表现出较差的恢复能力。在损伤部位形成的致密疤痕一直是人们特别感兴趣的。在哺乳动物中，当脊髓损伤时，人们观察到细胞开始在损伤部位周围聚集。Leonor Saude解释说，“这些细胞被称为衰老细胞。它们有特定的特征和标志物，我们可以称之为‘僵尸细胞（zombie cell）’，其生长和分裂被打断，但正常的细胞死亡程序没有被激活。”
【2】Nature：暴露在污染物中，增加的自由基损伤会加速衰老- p! k8 F; G* a  V6 e, j
doi：10.1038/s41586-021-03547-74 l0 x2 W' N6 N1 u; j  \. S6 i
每天，我们的身体都面临着紫外线、臭氧、香烟烟雾、工业化学品和其他危害的轰击。这种暴露可能导致我们体内自由基的产生，从而损害我们的DNA和组织。在一项新的研究中，来自美国西弗吉尼亚大学和明尼苏达大学的研究人员发现未修复的DNA损伤会增加衰老的速度。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“An aged immune system drives senescence and ageing of solid organs”。这些作者培育出经过基因改造的小鼠（下称基因改造小鼠），从而使得它们的造血干细胞（发育成白细胞的未成熟免疫细胞）中缺少一种关键的DNA修复蛋白。没有这种修复蛋白，小鼠就无法修复其免疫细胞中累积的受损DNA。0 r" U5 E& d( O# ]* K: Z5 Z( f; g- G- c
当一只基因改造小鼠5个月大时，它就像一只2岁的小鼠。它有后者的所有症状和身体特征。它有听力损失、骨质疏松症、肾功能障碍、视觉障碍、高血压以及其他与年龄有关的问题。它过早衰老只是因为它已经失去了修复DNA的能力。根据这些作者的说法，一只正常的2岁小鼠在年龄上大约相当于70岁到80岁出头的人类。这些作者发现，与正常的野生型小鼠相比，细胞老化或衰老的标志物，以及细胞损伤和氧化的标志物，在基因改造小鼠的免疫细胞中明显增多。但这种损害并不局限于免疫系统；基因改造小鼠在肝脏和肾脏等器官中也表现出老化、受损的细胞。这些结果表明，未修复的DNA损伤可能导致整个身体过早衰老。2 ], Y8 C* J# u& h
当我们暴露在污染物中时，例如用于癌症治疗的放疗，能量就会转移到我们体内的水中，将水分解。这就产生了高度反应性的分子---自由基，它们会迅速与另一个分子相互作用，以获得电子。当这些自由基与重要的生物大分子（如蛋白质或DNA）相互作用时，会造成损害，使这些生物大分子无法正常工作。
【3】Nature子刊：长非编码RNA MIR31HG调控衰老相关的分泌表型
doi：10.1038/s41467-021-22746-4* w6 M* I$ Y- ^7 ], g
来自哥本哈根大学研究者在Nature Communications杂志上发表了题为"The long non-coding RNA MIR31HG regulates the senescence associated secretory phenotype"的文章。该研究表明，MIR31HG在衰老过程中具有双重作用，这取决于它的定位，并表明lncRNA在治疗衰老相关疾病方面具有潜在的治疗靶点。
细胞衰老是一种不可逆转的生长停滞状态，可由多种刺激因素引起，包括由于广泛复制、dna损伤、氧化应激或癌基因过度表达而导致的端粒缩短。此外，最近研究表明，衰老可以在分化和组织再生中发挥作用。癌基因诱导衰老(OIS)最早是由Serrano等人报道的，当时他们观察到在原代成纤维细胞中表达一种致癌形式的RAS可以诱导衰老。后来的工作表明，其他癌基因，如突变的braf，在体内和体外都促进了ois。OIS一直被认为是阻止肿瘤进展的屏障，需要肿瘤抑制基因的额外突变才能绕过衰老促进恶性肿瘤。衰老细胞表现出特征性的形态和生化特征，如增殖停止，体积增大，衰老相关的β半乳糖苷酶激活，细胞周期抑制因子的表达，以及衰老相关的异染色质灶的存在。重要的是，在几种类型的衰老中，细胞分泌白细胞介素、细胞因子和金属蛋白酶等因子，这些因子是衰老相关分泌表型(SASP)的一部分，可以影响细胞环境和邻近组织的稳态。SASP的下游效应可能是有益的，也可能是有害的，具体取决于组织环境。它已被证明通过增强自分泌衰老、诱导邻近细胞旁分泌衰老以及通过诱导组织修复和再生来防止癌症进展。3 j$ W  r  A' f9 G) E
SASP还可以激活免疫系统，促进受损细胞的清除。另一方面，SASP可以促进肿瘤的形成过程，如血管生成和侵袭。在衰老过程中，过多的SASP分泌会引起慢性炎症，从而导致衰老相关的病理改变。SASP的组成随着衰老刺激和细胞类型等不同方面的不同而变化很大。确定分泌体的组成并在每种生物背景下鉴定新的调节子对于鉴定这种复杂表型的分子特征至关重要。) ~  N% k: @2 M- H+ ^
图片过大，无法下载。
造血细胞中删除ERCC1基因造成免疫系统的加速老化。
图片来源：doi：10.1002/med.21702
【4】Nature：年轻的免疫细胞可以逆转衰老，研究发现抗衰老药物重要靶点
doi：10.1002/med.21702
衰老是一种细胞周期停滞的状态，在胚胎发生、伤口愈合和预防癌症中起着重要作用。衰老的关键驱动因素为衰老细胞（senescent cell）。衰老细胞具有“促生存网络” ，可以抵抗细胞凋亡或程序性细胞死亡，因此会随着机体衰老而累积。它们释放一系列促凋亡、促炎、导致干细胞功能紊乱、破坏组织、向正常细胞扩散衰老、衰老相关分泌表型（SASP）的因素。这导致了与年龄相关的疾病和慢性疾病的发生，如动脉粥样硬化、2型糖尿病、关节炎、特发性肺纤维化和肝病。# H6 p# }+ `- C" O% A: ~
在衰老的过程中，免疫系统会失去对抗病原体和癌细胞的有效反应能力，即免疫衰老。其特征为未致敏T细胞：记忆T细胞比率、CD4：CD8比率、钙介导信号受损和胸腺萎缩等。这些变化限制了接种疫苗的有效性，增加了疾病易感性，并导致老年人死亡。然而，对于老年免疫系统如何导致免疫衰老这个问题，科学界却知之甚少。2021年5月12日，美国明尼苏达大学的两位教授Paul Robbins和Laura Niedernhofer联合通信，于 Nature在线发布了名为 “An Aged Immune System Drives Senescence and Ageing of Solid Organs” 的研究论文，结果表明衰老的免疫细胞会导致全身组织损伤，缩短寿命。. H6 y& t* b. G; f
这项研究的主要结论是内源性DNA损伤容易影响免疫细胞，若不修复，就会导致细胞死亡或衰老，因此衰老的免疫细胞也成为延长健康寿命的关键治疗靶标。与正常衰老一样，实验室中的衰老损害先天免疫和适应性免疫——特别损害滤泡辅助性T细胞和自然杀伤细胞的功能，并潜在地驱动身体器官的衰老。实质损伤的机制似乎是细胞自主性（功能丧失）和细胞非自主性（功能获得，如SASP）的结合。研究人员总结，利用抗衰老药物靶向治疗衰老免疫细胞，在抑制多种老年疾病方面十分具有潜力。) A" q; d/ F1 U! d1 |1 a- A5 `$ O
在实验小鼠中，减少内切酶ERCC1-XPF的表达会破坏DNA的损伤修复，并在多种组织中加速内源性氧化损伤和衰老细胞的积聚。这导致一系列与衰老相关的早发性疾病与组织病理学。因此，团队在小鼠造血细胞中选择性删除了ERCC1基因，仅在免疫系统中增加内源性DNA损伤的负担，从而仅导致免疫细胞衰老。7 [* T: W  o* q- F4 Q  }
【5】Mol Psych：摄入Ω-3补充剂或能有效减缓机体衰老的影响效应及患抑郁症的风险
doi：10.1038/s41380-021-01077-2
高水平的Ω-3往往与较长的端粒、较低水平的炎症、交感神经和心血管应激反应迟钝直接相关；那么补充Ω-3是否会改变端粒酶、皮质醇的压力反应以及机体的炎症水平呢？目前研究人员并不清楚；近日，一篇发表在国际杂志Molecular Psychiatry上题为“Omega-3 supplementation and stress reactivity of cellular aging biomarkers： an ancillary substudy of a randomized， controlled trial in midlife adults”的研究报告中，来自俄亥俄州立大学等机构的科学家们通过研究发现，每天摄入高剂量的Ω-3补充剂或能在分子水平上通过抑制压力事件期间或压力事件后的炎症水平并增强保护效应来减缓机体衰老所产生的影响。
研究者发现，日常摄入含有2.5克Ω-3多不饱和脂肪酸（测试的最高剂量）的补充剂在帮助机体抵御压力所产生的破坏性效应上或能产生最佳的效果。与安慰剂组相比，摄入Ω-3补充剂的参与者在实验室压力事件期间往往会产生较低水平的压力激素皮质醇和促炎性蛋白；尽管安慰剂组参与者机体的保护性化合物水平在压力反应后会急剧下降，但研究人员并未在服用Ω-3补充剂的参与者机体中观察到这种下降现象。
这些补充剂有助于恢复研究人员所说的压力复原力（stress resilience），即在压力期间减少损伤；在急性压力反应后能维持机体的抗炎性活性并保护因衰老而发生萎缩的细胞组分。Ω-3补充剂所产生的潜在的抗衰老效应往往非常引人注目，因为其发生在健康但却久坐、过重和中年人群机体中，所有这些特征都会导致机体衰老速度加快的风险。

NMN化学结构式
图片来源：Wikimedia Commons。
【6】Science：首个临床实验表明抗衰老化合物NMN可改善人体骨骼肌中的葡萄糖代谢
doi：10.1126/science.abe9985% X$ q3 s0 ?  K' F5 l( V- \
一种称为烟酰胺单核苷酸（nicotinamide mononucleotide， NMN）的天然化合物在啮齿类动物中的显著有益效果已导致日本、中国和美国的几家公司将这种化合物作为膳食补充剂或保健品销售。美国食品药品管理局（FDA）并未授权在膳食补充剂产品上市前对其安全性和有效性进行审查，尽管缺乏证据表明NMN对人体有临床益处，但美国和世界各地的许多人现在都在服用NMN。
在一项新的双盲临床研究（ClinicalTrial.gov NCT 03151239）中，来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员发现以前被证实在小鼠中可以对抗衰老和改善代谢健康的NMN对人类代谢功能有临床相关的影响。这项研究是首个探究NMN给送在人体内的代谢效果的双盲随机临床试验。相关研究结果于2021年4月22日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women”。3 O( M- h' m8 c5 w  G5 L
这项针对绝经后糖尿病前期（prediabetes，也译为前驱糖尿病）女性的小型临床试验显示，胰岛素刺激的葡萄糖清除（可通过高胰岛素-正糖钳夹技术进行评估），以及骨骼肌的胰岛素信号（AKT和mTOR的磷酸化）在NMN补充后有所增加，但在安慰剂治疗后没有变化，这意味着化合物NMN改善了胰岛素增加骨骼肌摄取葡萄糖的能力，这种能力在肥胖、糖尿病前期或2型糖尿病患者中往往是不正常的。NMN还上调了血小板源性生长因子受体β和其他与肌肉重塑有关的基因的表达。然而，这种治疗并没有降低血糖或血压、改善血脂状况、增加肝脏中的胰岛素敏感性、减少肝脏中的脂肪或减少小鼠体内的炎症循环标志物。5 p3 J7 Z/ p2 g( [4 V, s
【7】Nature：科学家揭示诱发机体大脑衰老的免疫驱动子: {5 x; T) O8 J  h
doi：10.1038/s41586-020-03160-0: ~, u0 x9 W7 {" X) M. G
近日，一篇刊登在国际杂志Nature上题为“Restoring metabolism of myeloid cells reverses cognitive decline in ageing”的研究报告中，来自斯坦福大学医学中心等机构的科学家们通过研究揭示了诱发大脑衰老的免疫驱动子。假设斯莫基熊（美国森林防火吉祥物）大发雷霆，开始防火而不是灭火，这或许大致描述了机体免疫系统中某些细胞的行为，随着机体年龄增长，这些细胞会变得越来越暴躁，其不仅不会扑灭体内的“火苗”，反而会引起慢性炎症的火焰。3 q/ e: g, c7 z4 t! ?6 ~+ M
长期以来，科学家们一直认为，降低炎症能够减缓机体的衰老过程，从而就能推迟与年龄相关的疾病的发生，比如心脏病、阿尔兹海默病、癌症和机体虚弱等；甚至还会阻止几乎每个人都会出现的智力逐渐丧失的情况；然而究竟是什么原因导致机体免疫系统的特定细胞启动炎症的，目前研究人员并不清楚其中的分子机制。这项研究报告中，来自斯坦福大学医学中心的研究人员就给出了明确的答案，研究人员发现，如果在老年小鼠和人类细胞培养物中所得到的的研究结果能应用于人类机体，那么这或许就提示能利用药理学方式来恢复老年人裙的精神认知能力。

图片来源：Jin et al。- S7 j9 K) c" g& D
【8】Nat Neurosci：揭示免疫反应对衰老大脑的影响效应5 S2 R% S9 c. d- A6 G8 g% E0 ^
doi：10.1038/s41593-020-00745-w
随着人类年龄增长，机体器官的功能会逐渐衰退。尽管过去很多研究都分析了衰老对机体、大脑和认知力的影响，但加速或减缓这些效应的神经性机制和环境因素，目前研究人员知之甚少。众所周知，免疫系统和神经系统在控制机体多种器官功能上扮演着重要角色，此外，此前研究结果表明，这两大系统都会在机体衰老过程中发生显著的变化。神经科学研究发现，随着神经系统的老化，人体控制免疫反应的方式也会随之发生变化，尽管如此，研究人员仍然并不清楚神经系统的衰老如何影响机体的免疫反应，以及由此对大脑功能所产生的影响。
近日，一项刊登在国际杂志Nature Neuroscience上的研究报告中，来自首都医学大学和天津医科大学等机构的科学家们通过研究分析了免疫反应对衰老大脑所产生的可能性影响；研究结果表明，衰老大脑中成神经细胞（neuroblasts，比如来自神经纤维衍生的胚胎细胞等）的退化会增加自然杀伤性细胞（NK细胞）的毒性作用，从而就会损伤大脑的神经发生和认知功能，NK细胞是一类属于人类机体免疫系统的血液细胞类型。
研究者Qiang Liu说道，在机体衰老过程中，系统性的炎症往往会增加，但免疫反应和炎症反应对衰老大脑的潜在影响我们并不清楚。这项研究旨在理解为何在机体衰老过程免疫细胞会在大脑中积累，以及免疫细胞影响衰老大脑组织再生和认知的程度到底是怎样的。文章中，研究人员分析了来自衰老的人类机体和小鼠机体的大脑组织，为了调查免疫反应对神经发生和认知功能的影响效应，研究人员利用了一系列技术进行研究。
【9】Nat Aging：为什么你总是脱发？原因可能在这！
doi：10.1038/s43587-021-00033-7
脱发虽然不会造成严重的健康问题，但会严重影响个人形象，从而损害自尊心并带来情绪创伤，严重者甚至会导致抑郁，这一现象在年轻男女性中更为常见。且令人遗憾的是，尽管受脱发困扰的群体如此之大，但目前并没有有效的解决方法。最新发表在《自然-衰老》上，标题为“Distinct types of stem cell divisions determine organ regeneration and aging in hair follicles”的一篇研究发现，在衰老过程中，毛囊干细胞由于采用非典型细胞分裂程序而丧失再生能力。
器官的功能和再生能力会随着衰老或成年干细胞系统衰竭而衰竭。干细胞分裂在多细胞生物衰老/应激细胞的命运和动力学中的作用尚不清楚。干细胞有两种分裂形式，一种是对称细胞分裂（SCD），通过将有丝分裂纺锤体定向为平行于基础基底膜来生成具有相同命运的两个细胞；一种是非对称细胞分裂（ACD），通过将有丝分裂纺锤体定向为垂直于基础基底膜而生成自我更新的干细胞和分化细胞。毛囊（HF），是哺乳动物长出毛发的微器官，在衰老过程中会变细，导致头发稀疏和脱落。既往研究表明，条件性敲除基底细胞的细胞极性蛋白aPKCλ可增加ACD、废除SCD，导致毛囊干细胞（HFSC）耗竭而导致小鼠脱毛。+ J/ ?' l) h( H2 q. E$ A) w
【10】JEM：揭示衰老影响造血干细胞的功能，即便将衰老的造血干细胞移植到年轻的骨髓微环境也不能真正地返老还童
doi：10.1084/jem.201922836 x9 [4 Y$ J2 u  J
通过将小鼠年老的造血干细胞（年老HSC）移植到年轻小鼠的骨髓微环境（bone marrow niche，也译为骨髓壁龛）中，可以证实年老HSC的基因表达模式恢复到年轻造血干细胞的模式。但是，另一方面，年老HSC的功能在年轻的骨髓微环境中没有恢复。年老HSC的表观基因组（DNA甲基化）即使在年轻的骨髓微环境中也没有明显变化，因此DNA甲基化谱是一种比年老HSC基因表达模式更好的指标。日本东京大学医学科学研究所干细胞与分子医学部的Atsushi Iwama教授领导的一个研究团队公布了这些世界首创的研究成果，相关研究结果近期发表在Journal of Experimental Medicine期刊上，论文标题为“Limited rejuvenation of aged hematopoietic stem cells in young bone marrow niche”。
Iwama教授说，“这些成果将有助于开发与年龄相关的血液疾病的治疗方法。”Iwama团队研究了在年轻的骨髓微环境中，年老HSC是否会重新焕发活力。在没有进行辐照等预处理的情况下，将从20个月大的小鼠身上收集的数万个年老的造血干/祖细胞移植到8周大的年轻小鼠体内。随访两个月后，他们收集骨髓细胞，并进行流式细胞分析。（生物谷Bioon.com）* L- h. K- L6 T% w4 g- Y& ^8 b" F) _0 O

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