γ疱疹病毒侵入机制研究中获进展

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γ疱疹病毒侵入机制研究中获进展
4 v3 G1 c7 g  G, [. M- j" p来源：微生物所 2020-11-27 17:57+ |! u2 x, m( D$ u* r
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卡波氏肉瘤相关疱疹病毒（Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus，KSHV）和爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr virus，EBV）属于γ疱疹病毒亚科，是与恶性肿瘤密切相关的人类癌症相关病毒。11月24日，中国科学院院士、中科院微生物研究所研究员高福团队在Nature Communications上在线发表了题为Molecular basis of EphA2 recognition by gHgL from gammaherpesviruses的研究论文，分别解析了KSHV以及EBV糖蛋白gHgL与其共同受体EphA2的复合物晶体结构，揭示了这两种感染人γ疱疹病毒利用gHgL结合受体EphA2的分子机制，并提供了EphA2可能作为γ疱疹病毒通用受体的证据，暗示了其他γ疱疹病毒有跨种传播的风险。2 q0 i6 T: D  @8 [7 E
KSHV和EBV具有广泛的细胞嗜性，其中KSHV的靶细胞主要是B细胞和内皮细胞，EBV主要感染B细胞和上皮细胞，其细胞嗜性主要取决于病毒囊膜表面的糖蛋白H（gH）和糖蛋白L（gL）。gHgL直接或间接结合特异性受体后将受体信号传递给融合蛋白gB，启动病毒与细胞的膜融合。Ephrin受体酪氨酸激酶A2（ephrin receptor tyrosine kinase A2， EphA2）可作为EBV入侵上皮细胞的受体，也可作为KSHV入侵内皮细胞的受体。然而，gHgL如何识别EphA2，以及其分子机制尚不清楚。% E6 a$ x5 N, C, q6 G
通过体外生化实验，研究发现EphA2的配体结合结构域（Ligand binding domain， LBD）负责与gHgL结合，且KSHV gHgL与LBD之间的亲和力高于EBV gHgL与LBD的亲和力（17.5 nM vs 4.12 μM）。研究进一步分别解析KSHV及EBV gHgL与EphA2 LBD的复合物晶体结构，发现KSHV和EBV gHgL均是形成长棒状的异源二聚体，gL位于棒状结构末端与gH形成紧密结合；KSHV和EBV gHgL结合LBD的模式也非常相似，主要通过末端的gL与LBD结合。一方面gL的N端loop插入到LBD的疏水通道里，另一方面gL的Lloop2和β2折叠结合LBD的外周区域，形成较为稳定的相互作用。进一步分析发现，KSHV gHgL与LBD存在更大的相互作用面积及更多的相互作用数，是其亲和力高于EBV gHgL的原因。研究进一步利用细胞融合实验对关键结合位点进行了验证。. T" d  J' W# D
序列分析发现，KSHV和EBV gL上参与结合LBD的氨基酸在γ疱疹病毒中相对保守，具备相似的氨基酸性质，因此推测其他感染哺乳动物的γ疱疹病毒也利用EphA2作为受体。研究进一步从γ疱疹病毒不同属中挑选了三种有代表性的病毒AIHV-1、EHV-2和MuHV-4进行验证。细胞融合实验证明这三种病毒的gHgL蛋白能结合宿主的EphA2，且AIHV-1和EHV-2的gHgL也能结合人的EphA2，提示这些病毒具备感染人的潜力。$ p- G- O. e6 ?! J2 U
该工作系统地研究了这两种感染人γ疱疹病毒利用gHgL结合受体EphA2的分子机制，为中和抗体及抗病毒抑制剂的研发提供了理论指导，并发现其他γ疱疹病毒也可能利用EphA2作为受体，提示其他γ疱疹病毒具有跨种传播的风险，为科学防控提供了理论依据。(生物谷Bioon.com）4 k8 ]4 D& y6 ~6 M4 ?
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