免疫治疗前要不要测PD-L1？ (ZT)

marrowstem

     很多人都知道，用靶向药之前通常需要做基因检测。最典型的就是非小细胞肺癌，患者通常都需要检测EGFR，ALK，ROS1，RET等基因，如果有对应的突变，就会使用对应的靶向药。最近PD-1类免疫药物大热，很多人自然就有个问题：使用免疫疗法之前，也需要做基因检测么？大家常说的PD-L1检测又是什么东西？
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今天以肺癌为例来分析一下。) F* r: X) ?$ P* ^6 `
（一）& @8 s/ A% o: j
     靶向药物之所以推荐基因检测，是因为能预测药物是否起效，有EGFR突变患者用EGFR靶向药物效果不错，但没有这个突变的，用它效果就不理想。让患者用最适合自己的药物，临床生物标记物（Biomarker）的价值，主要就在于此。
7 m5 D5 I& \# h, R" m   基因检测只是生物标记物的一种，验血时候的各种指标，肿瘤表达的各种蛋白等，也都可以成为生物标记物。治疗的时候用什么生物标记物，是和每个药物本身特性紧密相关的。EGFR基因突变之所以能预测EGFR靶向药效果，是因为这个药针对的就是携带EGFR突变的细胞。所以，有突变，就有疗效；无突变，就疗效不佳。! C9 h; U6 s3 u; u2 }
    但免疫疗法不同，PD-1类免疫药物针对的是免疫系统，所以起效原理和直接针对癌细胞的靶向药物截然不同，生物标记物也不同。简单测试基因突变对它的意义有限。( M- }* s/ ?) E7 m7 ^
    肿瘤的PD-L1染色是常见的免疫生物标记物之一。PD-L1染色，是指用特异的抗体来检测（肿瘤）组织中PD-L1蛋白的表达量。它最终在显微镜下呈现的效果是下面这样：
4 f: m% c, C# ^2 x: o' Q0 [3 t9 [) W1 z0 ?   PD-L1蛋白表达是通过褐色展示，染色越深，覆盖的细胞越多，阳性越强。上图中，最左边是一个阴性组织（PD-L1染色阳性细胞<1%），最右边则是强阳性的组织（PD-L1染色阳性细胞>50%）。
! `  D& @; k+ K8 |/ {$ k    目前主流理论认为，部分肿瘤细胞通过高表达PD-L1蛋白来结合免疫细胞上的PD-1蛋白，从而抑制免疫细胞的攻击。而PD-1抑制剂的作用，正是打破这种PD-L1和PD-1的结合，从而激活免疫细胞，尤其是T细胞，完成对肿瘤细胞的攻击。顺着这种理论，有人猜想，如果肿瘤表达PD-L1越多，或许PD-1免疫药物效果越好。
  }8 ]6 f  D( N" Y! {' ^2 ?: k    在一些临床试验，比如针对黑色素瘤的试验里，确实看到一些苗头。整体而言，PD-L1表达高的患者，响应免疫疗法的概率更高。但这是指一个群体，具体落实到个人，情况就很复杂了。PD-L1做临床生物标记物依然受到很大争议，主要就是因为它无法准确预测个体疗效。几乎所有临床试验中，我们都看到了某些PD-L1阴性的患者响应免疫疗法，我们也看到某些PD-L1强阳性的患者，一点效果都没有。
) m# [& Y2 v. j! w2 Q    虽然PD-L1阴性的患者整体有效率更低，但一旦起效，疗效就和PD-L1阳性患者差不多。还是在CheckMate 057中，非鳞癌的PD-L1染色阳性患者（肿瘤组织中PD-L1表达水平>1%）使用O药的中位持续缓解时间为16个月，而非鳞癌的PD-L1染色阴性的患者，中位持续缓解时间居然是18.3个月。
6 e1 S* [# k+ [' E# \4 T/ W9 C    而对于PD-L1阴性的鳞癌患者疗效也比较明确，Checkmate 017研究随访2年结果，O药治疗与化疗相比死亡风险可降低42%。而对于PD-L1阳性的鳞癌患者，随访2年结果，O药治疗与化疗相比死亡风险显著降低25%。可见无论PD-L1表达状态如何，鳞癌患者都可以从治疗中获益。+ C: j1 P* |9 P! @  H
   所以，我们显然不能因为患者是PD-L1染色阴性，就告诉他/她：“你不能用免疫疗法，因为肯定无效。”
  A: X# d6 E3 ?/ k1 R+ r! ?; O   大家对如何对待PD-L1这个“免疫生物标记物”，还远远没有达成共识。
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  （二）. e. o2 j4 ]& X4 j9 `# A- o- m
   PD-L1之所以作为生物标记物不理想，有技术上的问题，尤其是染色本身问题多多。比如，抗体不同，结果可能不同，样品处理不同，结果也可能不同，等等。除此之外，更重要还有PD-L1自身的生物学原因。最主要的有两点：
9 z- o  f4 \2 Q: Y* I/ G% _* T   •第一是分布不均：PD-L1在肿瘤内部并非均匀分布，同一个肿瘤组织，可能一些部分表达阳性，一些部分表达阴性。这就带来了随机问题，因为取样可能取到阳性表达的部分，也可能取到阴性表达的部分。一块所谓“PD-L1阴性”的肿瘤组织，很可能换个地方取样检测，就是阳性的了。( |. J: [1 \3 N" i- A" a, u% e! J$ d
   •第二是表达不稳定：PD-L1蛋白表达受到很多分子信号影响，会上下动态变化。一块看似表达低的肿瘤组织，或许第二天表达就高了。
* v: a: U; B3 l6 b# M) \  这些都会给判定PD-L1是阳性还是阴性带来巨大干扰。; [# a  I0 T, b/ u5 H4 g
  那别的标记物呢？
2 x+ t( C! o$ ], h; M   除了PD-L1，大家还尝试了很多别的标记物，比如肿瘤突变负荷（TMB），免疫指数（Immune Score）等。但到目前为止，还没有一个完美的单独标记物。免疫系统和肿瘤之间的相互关系错综复杂，受到很多因素影响。最近甚至发现肠道菌群，甚至人的饮食习惯都能影响免疫疗法效果。所以大家目前倾向于认为，真正要预测免疫疗法效果，可能需要多种标记物的组合，而不会像靶向治疗那样有一个单一标记物。1 {/ m9 t( @5 g+ H8 J( Q- M3 b+ z) i
    比如，下面这篇最近刚发表在《科学》上的论文，就探讨了对多个标记物联合使用的可能性。从预测效果来看，比单一标记物要好，但依然不够好。4 s2 A& b9 H; l$ Y; M" I% S8 v2 V
   
  c. L. p, K, ^8 S1 N   （三）
0 I1 I9 }* G( f" g1 _$ y& Y    说了这么多，目前中国临床治疗中，到底要不要做PD-L1检测呢？9 V) l" S6 Q/ Y0 w) Z! y
    具体情况具体分析：
/ d# F6 J3 A$ f1 |  Z' r    •第一，取决于瘤种。有些肿瘤疗效和PD-L1表达量有一些关联，比如紫外线损伤相关的黑色素瘤，大家可以考虑做，但有些就没那么高，比如经典霍奇金淋巴瘤。它整体表达都比较高，就不用测了。
6 d6 A# B8 u+ K/ X, j+ {( X3 N   •第二，取决于一线还是二线。在肺癌中，一线单独使用免疫药物可以考虑检测，因为研究发现PD-L1强阳性（>50%）的患者获益最大。但二线治疗目前不推荐，一方面是有研究发现PD-L1阴性患者也能获益，另一方面是因为二线患者有效治疗选择本来就很少，化疗效果也一般，再使用PD-L1来做选择意义有限。
( J* c+ v+ u9 W! f3 a/ [   •第三，取决于是单独用免疫药，还是联合用药。在肺癌的一线临床试验中，如果PD-1抑制剂药物一线单独使用，PD-L1阴性患者几乎不获益，因此做检测很有价值，但免疫药联合化疗用于一线的时候，即使阴性患者也能受益，因此并不需要检测。
2 S/ p+ ^2 n5 z+ k( ?   •第四，取决于就诊医院。虽然说PD-L1检测比较快，但涉及20步以上的人工操作，中国很多医院病理科还没有建立起稳定的PD-L1染色质控系统，因此目前检测意义不大。
2 B. e% `6 K3 h( h    •第五，取决于经济情况。任何检测，无论PD-L1，肿瘤突变负荷还是免疫指数，都是需要花钱的。而无论O药还是K药，在中国定价都是世界最低（一个月2万左右）。在经济条件允许，而且其它选择都不理想的时候，直接盲试免疫检查点抑制剂药物一段时间看情况，是一个非常现实的选择。
7 _* G; ~: u: N    需要合理分析自身情况做出判断。6 R# j0 M- O( B' c
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   （四）, G2 w' s# G& Q' [2 x& K  B. y
    精准医疗时代，我们希望能把药用在最可能受益的患者身上，因此对能预测疗效的生物标记物研究很重要。
' z5 @1 D& a  k% f    但目前，免疫治疗依然还没有一个统一，且大家认可，效果良好的生物标记物。是否要做PD-L1等各种检测，取决于很多因素，除了科学上的考量，还要参考患者疾病进展，整体身体状态，家庭经济情况，等等。希望能有更好的标记物被发现，也希望更多的免疫治疗方法被验证，惠及更广大的患者群体。
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   参考文献：7 e, p, J9 S- K$ {% j4 C
   1：Peripheral and tumorimmune correlates in patients with advanced melanoma treated with nivolumab(anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) monotherapy or in combination withipilimumab. J Transl Med 2014;12:O8.# L3 Y: p+ u, F( z, K# x+ |
      2：PD-L1 Expression asa Predictive Biomarker in Cancer Immunotherapy. Mol Cancer Ther. 2015Apr;14(4):847-56.$ ]. E) _2 x8 Y- u* _' ^0 G5 I
      3：Pan-tumor genomicbiomarkers for PD-1 checkpoint blockade–based immunotherapy. Science 362, 197(2018)
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