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微RNA和平行干细胞4 N! O g2 V& N5 G
% j9 Y8 O0 B0 R+ V1 zPeter B. Dirks+ m) g! n# T9 I- T- g
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Cell 138, 423 – 424, August 7, 2009
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) ~5 D. i% k' r3 n8 h) ? Shimono等的新研究证实，在纯化的正常哺乳动物上皮干细胞和乳腺肿瘤启动细胞群中，某些调节自我更新因子BM1的微RNA被下调。这些发现对微RNA调节的干细胞自我更新和分化有重要意义，可为作用癌干细胞找到新途径。7 n: x7 R* V" @) I
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0 p7 ^) Y! ^: @- v6 H 分析肿瘤类似于从露天看台的最后一排观看棒球比赛。你可很容易感受到击球手的动作和积极防御的动作，但是比赛的重心，即投手和打击手这两个核心，很难从远距离感知。另外，涉及到打击手弱点的打击手出局的复杂战术，以及各种防止球被击中的的投掷，并不能一目了然。Mike Clarke及其团队在本期Cell上强调指出，至少对于某些重要的人肿瘤来说，有关癌症的新的分子研究必须对处于肿瘤生长中心的细胞亚群体进行纯化。他们的研究表明，这类分析可获得重大成果。Clarke及其同事揭示了三个微RNA (miRNA)在调节癌干细胞和正常干细胞自我更新中的作用。8 ]! t% X0 R8 ^6 |$ j
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癌干细胞理论认为，只有一小部分不同于其他大多数肿瘤细胞、有干细胞性质的肿瘤细胞，可引发克隆肿瘤的生长。这些细胞的分子运行途径肯定不同于其他大多数肿瘤细胞，但如果不能从大多数肿瘤中分离和研究这些细胞，便无法搞清楚这些细胞的分子途径。尽管并不是所有人癌细胞都含有稀有肿瘤产生细胞，但人乳腺癌和通过遗传工程构建的小鼠乳腺癌模型，确实都有能引起肿瘤增殖的稀有肿瘤产生细胞群。miRNA是另一种细胞表观遗传学机制，代表一种不同的基因表达控制，它的出现推动了人们对miRNA在癌干细胞表型形成中是否起重要作用的研究。干细胞需要有能控制自我更新的精细调节，这意味着miRNA很可能是另一种重要的分子控制方式。癌干细胞和正常干细胞有很大的相似性，它们可能有共同的miRNA调节机制。7 r1 T+ E- ~% b) o( ?& o! E; L
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在从人乳腺肿瘤样品中纯化了乳腺癌引发细胞后，Clarke及其同事使用多线实时PCR研究了460个miRNA的表达。在用大量样品对其中37个miRNA进行测定后，鉴定出一组3个miRNA，它们在新分离的CD44+CD24-/low乳腺癌细胞中的表达比在肿瘤肿块细胞中的表要低很多。这3个miRNA在哺乳动物正常上皮干细胞中受负调节，其中2个miRNA有相似的种子序列。使用Targetscan 4.2软件对微RNA标靶进行了预测，鉴定出BM1的3’ UTR与这些miRNA的干细胞自我更新控制功能有关。% i& g# r! b" Q- f* I
9 e3 i6 N; S4 t& ] 翻译起始报告基因测定表明这3个miRNA中的miR-200c直接与BM1的3’ UTR相互作用，导致BM1蛋白的产生下降。最重要的是miR-200c的超量表达可在体外和体内影响正常干细胞和乳腺癌干细胞的功能，抑制干细胞的克隆产生活性和肿瘤起始活性。已知BM1功能的遗传学丧失可减弱正常干细胞和癌干细胞的自我更新能力。
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这些发现有几点很重要。首先，这些发现提供了miRNA在癌生物学，特别是在干细胞生物学中起重要作用的新证据。最近在人胚胎干细胞中，在称为胚状体的干细胞簇中miR-145的增量表达，可作用于为多能因子编码的mRNA的3’ UTR，导致干细胞分化加快，丧失自我更新能力。Shimono等的新研究发现，正常哺乳动物上皮干细胞和人乳腺肿瘤产生细胞中有相同的miRNA簇受到抑制，并证实干细胞和相应的肿瘤细胞的分子调控非常相似，这再一次表明干细胞与癌干细胞的调节机制相同。第二，新证据证实另有一种作用BM1的重要调节方式。miRNA簇位于3个不同的染色体区域，Shimono等正确地指出这种构成的优越性，即可提供一种在非常规细胞群中抑制BM1活性的方式。3 J5 b7 C+ r9 A
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miRNA的研究是一个新的迅速发展的领域，有关干细胞miRNA的研究和其他miRNA的研究一样，还存在许多尚未解决的问题。显然上述三种miRNA还会有其他标靶，这些标靶在这三种miRNA的功能中占多大比重尚有待测定。在干细胞分化过程中调节miRNA表达的机制仍不清楚。另外，这些miRNA中只有一种有关于其功能的数据，了解miR-200c簇的不同成员在抑制BM1翻译或影响BM1 mRNA降解中的作用是很重要的。尽管miR-200c对畸形瘤(Tera-2)细胞系也产生影响，但在不同的细胞中，miRNA的表达和作用有完全不同的环境，在这些细胞中miRNA对BM1的作用是否很重要尚不得而知。对Tera-2细胞来说，miR-200c促进其分化属于很特殊的作用。我们对miRNA在诱导正常哺乳动物上皮干细胞分化中的作用知之甚少，也不了解miR-200c是否是形成细胞分化型所需要的，或它仅仅阻断自我更新。0 G% h6 E9 }/ r% z
: [7 b8 d* y0 N! k" ~: b3 B Shimono等的研究第一次鉴定了特定miRNA在干细胞及其肿瘤细胞这两种平行细胞中的作用。干细胞功能机制，特别是癌干细胞功能机制，是一个博大且复杂的研究领域。特别重要的是，必须测定在正常干细胞或祖细胞发生癌变时，miRNA是否本身与其他基因一起成为直接的标靶，或miRNA是否在肿瘤形成中发生变化，使肿瘤得以发展。Shimono等的新研究提出miRNA表达的操控可以是作用癌干细胞的另一种方式，这可能成为一种新的癌症治疗方法。
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' s! F1 I1 r: ^3 t; |本文转自建人先生原创，感谢 |
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发表于 2009-10-12 12:10
发表于 2009-12-4 22:44
