1 s8 G3 t8 f6 n; `# h
- D) g1 F2 ]) c7 i$ F& O' L
7 F0 l/ {# ^, {( b) b
【艾米丽的故事】2010年刚过完5岁生日的艾米丽（Emily Whitehead），不幸被诊断出急性淋巴细胞白血病，在进行首轮化疗时受到感染，差点失去双腿。后来病情复发，她又接受了治疗，并排期做骨髓移植手术。等待期间，病情再度复发，这时医生们已经无计可施。2012年艾米丽参与了一项史无前例的试验性疗法，接受Carl June博士的CART19细胞回输。她的体内发生了超强的免疫反应，大量免疫细胞“特种兵”正在剿杀她体内的癌细胞。连续几天发高烧，艾米丽不得不入院治疗。高烧下的她产生了幻觉，问爸爸：“我房间里怎么有池塘？”经历了噩梦般的连续高烧后，艾米丽最终挣脱了死神的束缚重新醒了过来。现在，Emily已经12岁，正在健康成长。她的体内仍然能检测到存活的CAR-T细胞。: _4 w9 t3 Q3 t* _
. V' V9 b8 W# S% U5 N* ~- k
【CAR-T上市】近日，美国FDA批准首个CAR-T细胞产品CTL019，用于治疗25岁以下复发性或难治性B-细胞急性淋巴细胞白血病患者。CAR-T疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），指的是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。CAR-T细胞疗法可以为每一个患者量身定制，基本程序是，1）分离：采集病人血液，分离血液成分提取免疫T细胞，2）修饰：通过对患者的T细胞（人体的一种免疫细胞）进行基因改造，使其可以杀死体内的癌细胞。3）扩增：体外培养，大量扩增CAR-T细胞。4.化疗：对病人进行小剂量化疗预处理，使免疫系统能留出一些空间。5）回输：把扩增好的CAR-T细胞回输到病人体内。 . a& R0 {9 {4 D1 q# R/ z: i
& P! p K/ ^" I0 L$ I6 E
3 k; S6 y; a3 Q! u
3 L7 L* z( Y& G$ u3 K! ~
z' \. I7 g* L; @$ e【中状元】2017年8月31日，媒体宣称美国FDA已经批准诺华公司CD19CAR-T疗法Tisagenlecleucel上市，用于治疗难治性B细胞前体急性淋巴性白血病（ALL），商品名为Kymriah。成为美国第一个基因治疗产品，各种刷屏！打鸡血！！！ ; r3 X4 u* T m/ |4 }
7 P! U: P' H |* H( ]# C5 ~
' X# X2 m4 M+ W' G, h
【西村老张问】隔壁老王买了小车（CAR-T），为啥邻里李大妈喜大普奔 9 y6 H% D7 W1 E& [
- |4 \' V8 _; U/ ^! E S
6 T+ I L1 Q Z% b% i4 G4 B+ _% C9 C
 , R) U1 d t% B) Y( U
【乌龙1：状元郎弄错了】紧接着，有人指出诺华的CAR-T并非美国FDA“第一个细胞治疗产品” 那么，到底谁是真正的状元郎？ ! p \ U- A! B$ f6 t+ l% o/ X, i
 9 n5 e- ^3 s( H" S6 l' r! R
【状元1：今又生（重组人p53腺病毒注射液）】. W7 O8 A7 J* Y7 j' M; b0 ?! E
2003年由中国药监局批准的全球第一个基因疗法药物，用于多种癌症的治疗。被誉为"是基因研究和生物高技术领域新的里程碑"。事实上，世界范围内至少有58个“重组人p53腺病毒注射液”在大大小小的制药公司中立项研究，但是它们全都倒在了漫长临床试验的路上。今又生被认为是一个时代早产儿，为争第一而“抢跑”并“弯道超车”的产物，上市后曾被质疑缺乏有足够的临床试验数据来确证其抗癌效果，也成为了CFDA永久的伤疤，至“今”也没“又生”。
; h! d% @, q/ F0 e4 a5 z2 _ " z. d# L" a( v9 n1 @2 X
' N$ n, {. M" I! b" C0 ^
【状元2：Provenge（Sipuleucel-T ）】全球首个治疗性癌症疫苗，它由载有重组前列腺酸性磷酸酶(PAP)抗原的肿瘤患者自身的树突状细胞(免疫系统抗原的递呈细胞)构成。Provenge开发耗时近20年，2010年倍美国FDA上市，开创了癌症免疫治疗的新时代，它令罹患晚期前列腺癌的患者的平均存活时间延长了超过4个月。Provenge治疗一个病人开支为9.3万美元，疗法为一个月内三次注射。2015年原制造商Dendreon 公司宣告破产，2017年1月中国三胞公司以8.19亿美元接手Provenge。 : l2 Y8 P- X% W. V/ t" d6 ?
1 m8 I9 {3 i* D0 W+ k
9 Y5 Q: M3 |( [) v/ A5 y【新科状元：Kymriah】的上市具有里程碑式的意义，CAR-T制备代表了细胞药物CMC的典范，Kymriah为个性化细胞药物杀开了一条血路，万里长征终于迈开第一步，值得生物医药领域同行的尊重与学习！ 9 K1 L) g, }! c! R2 l
! e, `: F( @7 g0 Q: {' q" |* z. c- A4 ?' Z ~9 w0 Q5 c+ E
/ w0 q- _' z/ ^4 R, N: Z【东村老刘问】隔壁老王的儿子中了状元，邻里李大妈激动个啥？
3 J3 N; U) H6 u
- \+ y+ c) ?$ }; J/ x5 ~- z
6 j$ s. s6 v# f2 e# P
! k% }, a8 T1 E
【乌龙2：用药剂量搞错了】中文媒体消息广为流传的Kymriah用法用量中，同样50kg上下体重细胞用量上限竟然相差50倍？不知哪个粗心大意的小编在50kg以上体重剂量总量上又加了“/kg”，使临床剂量在“1千万至2.5亿个T细胞”基础上又乘了50倍以上，原本CAR-T会引起强烈的“细胞因子风暴（CRS）和神经毒，如此这般疏忽会死人的！
7 ?/ u. a1 ~4 _( F3 P/ Q
; h3 o/ y& L7 p( S$ i# o6 i- d
【Kymriah官方说明书中用药剂量】
' N' q6 W$ g" V( O% p! R- |
8 ?( ]% @0 @6 I0 |4 y% _
7 ~1 |* S3 o1 T$ z# r$ j2 e& R
1 M% r# l: a) f" _* P2 H
【CD19一扫光】Kymriah单支售价折合人民币320万元二成为“富人续命的选择”，未来能否实现盈利不禁要画上一个大大问号？同时，CD19 CAR-T输注后一年内半数白血病患者复发，并且会清除接受者的体液免疫体系，患者次序终生注射免疫球蛋白维持生命，更让人怀疑的接受者的生殖系统可能也遭到了摧毁，祈祷可爱的小姑嫩Emily将来不会怀上死胎或怪胎吧！ 5 L( G' ^; e2 J( H
* ?# p6 q- |5 ?2 N) R5 L" G
. m( Z3 d1 x( h8 G) C
CMC (chemical manufacture control)——药物工艺质量开发 QbD (quality by design)——质量源于设计
【CAR-T一条街】
3 N7 o, c5 I8 ?, u2 a+ _希望Kymriah一路走好，全球已经批准了十四个细胞药物，迄今只有韩国的Cartistem实现了盈利。虽然CFDA尚未受理任何CAR-T新药注册申请，从资本追逐盛况看，国内有朝一日或许会形成“CAR-T一条街”的壮丽景观，但愿不会有价无市。! o3 O3 I( v1 r: `
6 ]' t! L+ p' A
" F; g) `3 u+ W2 Y2 W1 Q5 k | 
发表于 2017-9-4 13:52
