NEJM案例报道：首次pd-1治疗灰区淋巴瘤，完全缓解！

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新英格兰医学杂志发表的三例报告显示了灰区淋巴瘤癌症免疫治疗的前景，这种罕见的亚型混合了霍奇金（Hodgkin）和非霍奇金（Non-Hodgkin）形式的特征。一例在科罗拉多大学癌症中心使用nivolumab，另外两例在国立卫生研究院使用pembrolizumab，治疗既往治疗失败的患者。这三种病例代表了灰区淋巴瘤中免疫治疗的首次成功应用，为临床试验在本相关条件下利用该策略铺路。7 d- u' V5 z0 W2 h) ^& L
在癌症中心接受治疗的患者Bobbie Flexer博士说：“对我来说，尝试nivolumab是一种二元选择：我可以尝试药物或者可以放弃。
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% {) K" F- q  Q4 c" @' {1 }来自CU Boulder的退休数学教育学家Flexer在多轮化疗和放射治疗后没有改善。
5 n. z+ D$ f/ Y- O0 a/ P% m% ^  @Flexer组织的遗传检测显示蛋白质PD-L1高表达。这是一种显示在肿瘤细胞表面上的蛋白，告诉免疫系统的T细胞不要发挥免疫反应。具体来说，T细胞用其自身的细胞表面蛋白PD-1探测其他细胞，PD-1和PD-L1之间的相互作用可以使免疫系统免受标记细胞的束缚。癌症免疫治疗的主要策略是阻断T细胞的PD-1与癌细胞的PD-L1之间的相互作用，就可以重新激活免疫系统来攻击癌细胞。
6 ?* e6 j5 D. f) k( ]这是 nivolumab的策略。它阻断PD-L1与PD-1的结合（它抑制这个检查点），从而消除免疫系统的盲区。该药被认为是转移性黑素瘤的一线疗法，也被用于治疗非小细胞肺癌，霍奇金病和肾癌。以前没有用于治疗灰区淋巴瘤。- V$ c& Q' u7 e5 V9 L; J' W0 h9 g3 r- P

% j: }# f& o3 U) I" i; E科罗拉多大学医学院癌症中心和淋巴瘤服务部临床主任研究员Manali Kamdar博士说：“当我们开始使用这种药物时，这是一种信念的飞跃。” Kamdar于2014年秋季加入该中心，以建立淋巴瘤计划。她解释说，有大约100种不同类型的淋巴瘤，灰区淋巴瘤是其中之一。
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化疗仅在大约50％的灰色区域淋巴瘤中有效，部分原因是由于病情的侵蚀性，部分原因是难以获得正确的诊断。
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' ]; W9 q# p. X+ o' cFlexer说：“它应该有一个更醒目的，令人震惊的名字，”灰色地带“听起来像是一件轻而易举的事情。3 j* F1 Z6 N$ {

3 |$ r* L& c) h% h在诊断时，Bobbie将自己描述为“锻炼爱好者”，每周参加约四次健身班和两次散步。然后，“有段时间我出现呼吸短暂，感冒，突然间我觉得我有肺炎，”她说。肺部x射线在肺部显示积液，在治疗胸腔积液后，护士准备让Bobbie出院，其中包括血氧水平常规检查。当测试回来时，Bobbie开始了漫长的诊断过程。
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Manali Kamdar医学博士及其同事报道了3例有希望使用针对灰区淋巴瘤的免疫治疗。治疗过程已经更长了。Bobbie开始使用称为R-EPOCH的联合化学疗法，其包括称为利妥昔单抗的抗体疗法以及依托泊苷，强的松，长春新碱（Oncovin）和盐酸多柔比星组成的化学疗法。不幸的是，经过六个疗程的周期后，Bobbie的PET扫描显示她的疾病已经进展。
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Kamdar说：“鉴于Bobbie的年龄和抗化学疗法，很难简单地增加剂量，Bobbie的肿瘤活检表达了一种称为CD30的蛋白质，因此我们开始使用针对这些CD30细胞的brentuximab。该药物是一类称为“抗体 - 药物偶联物”的物质，其中抗体被设计为寻求细胞表面蛋白质，带来化学疗法的有效载荷。以这种方式，brentuximab单抗将化疗更精准地送达给CD30标记的细胞。- }( @  Q- W0 P) p1 `7 e
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Kamdar说：“不幸的是，Bobbie通过多次循环的brentuximab治疗后进展了，随后我们将其转化为另一种联合化疗，即吉西他滨与奥沙利铂。2 a; n4 |$ s. |" b& y' I

! O. C2 L: k$ t  P. G& S6 \% @Bobbie的丈夫Abe是Bo Boulder分子、细胞和发育生物学系的部门的退休教员，他说：“这是一种非常老的，非常粗糙的化学形式，她看起来像地狱。
6 X4 E& m- z/ `Kamdar博士不得不提出一些新的东西，“Bobbie说。7 ~  m  q! y2 \4 @* x0 e5 E9 Q
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这个新的东西是nivolumab，Bobbie和Kamdar博士希望会激活Bobbie自己的免疫系统来抵抗她的疾病。# z3 c" F8 s, X4 o5 _. I
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“这是一种新药，Kamdar博士非常详细地解释说，这将是一种新尝试，她说明目前没有更多治疗这种疾病的数据，”Bobbie说。“不过，她认为这可能值得一试。
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' ^3 \6 X2 f5 ^  m, \0 IKamdar说：“在一个剂量之内，她的痛苦更少，她看起来更好。六次剂量后的PET扫描显示，Bobbie的灰色区淋巴瘤完全缓解。
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5 c9 c  p* Q( n8 v9 Q- P" A5 s& J3 p 淋巴瘤细胞（不透明和弥漫）与健康细胞混合* y+ {; e& T5 E$ z/ X
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而且，治疗并没有明显副作用。
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该药物的目标是将免疫系统引向特异性攻击患者的癌症。但是，随着制动器的消除，意味着免疫系统也可能会攻击依靠PD-L1的其他组织。对于Bobbie来说，她发生了两次肺炎，一次由她的免疫系统激活肺部引起的炎症。
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Bobbie说：“他们每次都用强的松爆发治疗成功。她也发现胰腺酶升高导致血糖升高。Bobbie正在学习用胰岛素治疗副作用。而科罗拉多大学医院的营养师帮助她管理预期的肠道相关副作用。& r" d) n# U2 t& e. e- b
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Bobbie Flexer现在已经使用nivolumab半年了。对于Kamdar来说，这个案子足够振奋，需要向“ 新英格兰医学杂志”提交报告。有趣的是，该杂志的编辑刚刚收到了美国国立卫生研究院的两份类似的病例报告，使用相关的免疫治疗药物派姆单抗以几乎相同的方式来控制病情这引发了针对灰区淋巴瘤治疗新策略的引人注目的图景。: L* c+ x; C5 |. j" r" [
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Kamdar说：“现在，她已经完全缓解。5 [4 D. G0 D4 ]2 L. C" R

1 {- c5 u$ S1 l$ Z/ q! q8 a这三个案例表明知识渊博的临床医生根据患者疾病的遗传特征来推断理性治疗的能力是具有重大意义的。这些病例还显示出新的基因靶向药物超越其已知的潜力。现在，Bobbie Flexer已经有了额外的几个月甚至几年的生活。