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CAR-T细胞技术在实体肿瘤应用上的挑战总结为四点：2 c" a7 F" P* m) ^) D5 O: @, U
靶点0 c) x3 h0 f$ C4 M
安全
( N, _. l. F& T0 ]2 L% t5 y: [. O* l9 Z有效性
- N7 ~- ?7 f( F9 V+ s0 G& f$ l0 E4 V产业化。
6 h2 Q8 R& ^: T) t靶点为何难找?+ F( _( i# ], _8 l3 j) I! Z0 v
由于正常细胞中也会表达TAA(Tumor-Associated Antigen)，而这也成为脱靶毒性的关键因素，从而也造成了最佳有效剂量难以达到的难题，都面临on target，off tumor。 f. G8 k7 J& w, j9 }3 C, h
针对解决脱靶的途径有两个：
6 m5 m1 }. G7 ?7 P% s+ V& T: u& t7 v1、scFv的亲和力选择(关键) ;
) c. m6 d8 `' E9 R0 f" C7 H! ]2、抗原高级修饰(突破口);& [; T& f) O$ K4 I
如何提高CAR-T安全性?
1 V: L2 S0 r" X+ C CAR-T可以在人体内大量增殖并长期存在，同时也会产生致死性淋巴因子风暴，如同一个硬币的两面，虽然对肿瘤杀伤效果很好，但也使引发了科学家对其安全性的担忧，目前在CAR-T安全性的改造措施常见有三种：9 p, \. [: A: O& |
引入自杀基因模式;+ U* [4 n4 t. f, ~* }8 h
CAR-RNA电转模式;- m3 N' N8 V; g8 L
受体激活模式。
! q0 L$ r; z4 l/ g8 l7 ]如何提高CAR-T效率?3 k$ {4 s) ]' k t) N
解决实体瘤治疗的有效性，不是简单重复CD19-CAR-T的故事就可以达到的，这里面遇到的难题不仅包括靶点，还有很多比如肿瘤微环境、血管、淋巴结的影响。
: E& p& Q1 _) k' g+ y) W M) v 长期以来，T细胞如何归巢，从而进入肿瘤内部，对癌细胞进行精准打击一直是个难题。
/ b2 X- [9 M) Q. v( `CAR-T能大量产业化吗?- M8 }0 n0 C, Y9 v
复杂的制备工艺和高昂的生产成本是CAR-T商业化的最大障碍，比如美国Dendreon公司是首家获得FDA批准的细胞治疗产品临床应用的公司，它开发的Provenge最终失败的原因之一就是其复杂的制备程序和质控。
4 S$ F7 u: H; q8 r: n 个性化的CAR-T制备技术导致高昂成本和庞大的质控要求，让CAR-T技术产业化困难重重。 |
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发表于 2017-5-4 12:22
