JCI: CD19+/CAR-T细胞治疗复发或难治性B淋巴细胞白血病疗效显著

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BACKGROUND. T cells that have been modified to express a CD19-specific chimeric antigen receptor (CAR) have antitumor activity in B cell malignancies; however, identification of the factors that determine toxicity and efficacy of these T cells has been challenging in prior studies in which phenotypically heterogeneous CAR–T cell products were prepared from unselected T cells.+ O7 a5 N& V9 l/ c# X8 \& [

  E8 x( E$ n: \METHODS. We conducted a clinical trial to evaluate CD19 CAR–T cells that were manufactured from defined CD4+ and CD8+ T cell subsets and administered in a defined CD4+:CD8+ composition to adults with B cell acute lymphoblastic leukemia after lymphodepletion chemotherapy.( C/ ^( i* |1 ^$ H1 U* v
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RESULTS. The defined composition product was remarkably potent, as 27 of 29 patients (93%) achieved BM remission, as determined by flow cytometry. We established that high CAR–T cell doses and tumor burden increase the risks of severe cytokine release syndrome and neurotoxicity. Moreover, we identified serum biomarkers that allow testing of early intervention strategies in patients at the highest risk of toxicity. Risk-stratified CAR–T cell dosing based on BM disease burden decreased toxicity. CD8+ T cell–mediated anti-CAR transgene product immune responses developed after CAR–T cell infusion in some patients, limited CAR–T cell persistence, and increased relapse risk. Addition of fludarabine to the lymphodepletion regimen improved CAR–T cell persistence and disease-free survival.1 ?: |' q/ R. w$ o1 o/ M( h5 s
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CONCLUSION. Immunotherapy with a CAR–T cell product of defined composition enabled identification of factors that correlated with CAR–T cell expansion, persistence, and toxicity and facilitated design of lymphodepletion and CAR–T cell dosing strategies that mitigated toxicity and improved disease-free survival.% Y9 x" V* N+ I
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TRIAL REGISTRATION. ClinicalTrials.gov NCT01865617.
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FUNDING. R01-CA136551; Life Science Development Fund; Juno Therapeutics; Bezos Family Foundation.+ n* `6 V" n+ J% j0 j

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以下是MedSci的文稿，具体信息可参考JCI文献！5 J1 W0 u/ L+ F/ p$ p. y$ A4 I! l- @6 d
近日，弗雷德·哈金森癌症研究中心在官方社交账号上称，由其领导的CAR-T治疗急性淋巴细胞白血病临床I/II期实验取得骄人成绩。29名晚期患者中27名病情完全缓解，缓解率高达93%。他们的临床试验结果刊登在著名临床研究杂志JCI上。研究试验注册在NCT01865617.8 {' j- u3 J( }
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研究共纳入32例复发或难治性成人急性B细胞淋巴细胞白血病（CD19+ B-ALL），中位年龄40岁（在20-72岁之间）。在耗竭化疗之后，再使用这种CD19 CAR-T治疗。结果表明，29例患者中，27例完全缓解（流式细胞仪确证）。同时也评估了CAR-T细胞治疗剂量、肿瘤负荷增加严重细胞因子释放综合征（severe cytokine release syndrome）和神经毒性的风险。( k/ X- q0 j; [" Q- Z0 Q9 \

: N$ w$ L6 x2 e3 B确实发现高肿瘤负荷人群容易发生细胞因子释放综合征。9 [* N5 b' m& C* l/ G
这个临床试验是目前规模最大的以CD19为靶点的CAR-T实验；这还是首次给患者回输「助手」T细胞和「杀手」T细胞，两种CAR-T细胞的免疫治疗临床研究；本研究还首次清晰的探究了细胞回输剂量和治疗结果之间的关系。. n: x4 z! a; ~' p
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为了庆祝研究中心取得的骄人成果，研究所新闻中心的Susan Keown以志愿者Kristin Kleinhofer的治疗历程为主线写下了5000多字的感人长文，Keown以专业细致、通俗易懂的笔触详细地介绍了CAR-T治疗的过程、风险与未来（2）。; @3 j& v  m! `) o% \

. W" e" \# e. v7 G# v对Kristin Kleinhofer来说，「追寻希望」这四个字现在已经成了她生命的全部。
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$ g. u" K8 }: n& n/ }& }2 |$ r+ P2010年Kleinhofer被诊断为白血病，经过治疗之后她的病情得到缓解，然而仅仅过了一年半，血癌又卷土重来，这回病魔变得更加强大。就在此时，她选择了「追寻希望」这四个字作为她的口头禅，支撑着她继续前行。希望支撑着她和她的家人不停找寻新的治疗方法。最后，她们满怀希望追寻到了西雅图，去参加一个早期的临床试验，这种临床研究项目在全国也是屈指可数，具体方法就是把她的免疫细胞进行遗传改造，然后利用这些免疫细胞杀死她体内的癌细胞。+ {. s. j9 B% b6 b
如果不告诉你，你会觉得她竟然是个癌症晚期患者么5 A* w# }& d' p4 ?3 l

& y) k" ^& H* W3 @$ N5 S/ T/ k「我不停的祈祷，希望我可以参与到这项临床试验，最终我如愿以偿，」41岁的Kleinhofer说，「然后，我希望这种疗法能够起效，因为已经没有什么可以留下的了。也没有其他的选择。当时那就是我最后一个希望。」
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本周一，领导她免疫治疗临床研究的研究人员出版了他们一期研究结果：Kleinhofer是那起作用的93%里的一员，所有的志愿者都患有B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL），他们自己经改造后的T细胞杀死了他们体内所有的癌细胞，他们的病情完全缓解了，尽管在这之前其他所有的疗法对他们都没有效果。
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1 z8 P* t3 _) O, A3 r# x8 S「这些过来参加临床试验的患者几乎都没有其他的选择。因为他们身患难治的急性白血病。但是我们缓解了这么多人的病情，给了他们向前的希望，」本研究的领导者，Fred Hutchinson Cancer Research Center的Cameron Turtle博士说。5 u7 I) R  K1 W- ?3 F
发表在JCI上的这篇文章，数据来源于30名成年ALL患者，他们都接受了免疫细胞遗传改造治疗，这种方法就是大名鼎鼎的CAR-T免疫治疗。这项研究由NCI、Hutch的衍生公司Juno、私人慈善家和一个华盛顿州的研究基金资助。这项临床试验设计的初衷是评估细胞治疗的安全性，并为今后的改进打基础。6 `! j/ ^. s8 x

; R+ a1 m9 Q. p1 ^, I# _) T; _" _「在早期的临床阶段，你只能不停的学习。你没办法预料到早期临床试验会取得这样的结果。这也是为什么这个响应率是如此不平凡的原因，」Fred Hutch的David Maloney博士说。" ~1 O% Z/ m2 Z$ O
Maloney和Turtle警告到，这项研究还处于早期阶段，至于患者的病情能不能长期缓解，现在下结论还为时尚早。
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+ s. U0 ^4 H- s4 b) I「研究结果真是让人欢欣鼓舞，尤其是短期数据实在是太好了，但是我们需要更长时间和更多的研究，去了解这种治疗方法的长期影响，」Turtle说。8 b( L) q# F3 u. X4 q' k. Q4 w

4 `: I9 v6 _, @- J2 z3 Y「我要不停地战斗」$ S9 V' g4 ~( b# V, `* {% m& Q+ k

3 m% Q6 O2 R) A+ ?% {* h4 uKleinhofer的癌症开始的悄无声息 – 开始的时候就是在头顶上有个小肿块。她以为这是一个囊肿。实际上她猜错了。. I3 y' n: i0 l# r
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2010年8月的一天，Kleinhofer在她的办公室里接到一个电话，电话那头告诉她，她得了白血病，当时Kleinhofer只有36岁。从接到电话感觉天旋地转的那一刻算起，Kleinhofer接受了为期两年的化疗。但是这两年的化疗只给她带去了1年半的缓解期。
/ N7 q* E% _/ V& {那些标准的化疗方案对Kleinhofer不再起作用，因此Kleinhofer又在斯坦福接受了一个还处于实验阶段的化疗临床试验。于此同时，她的医生开始尝试骨髓干细胞移植治疗。在接受骨髓移植时，医生会利用化学和射线清理掉患者患癌的血液和免疫系统，然后将健康人的骨髓移植给患者。但Kleinhofer这条路也被阻断，因为与捐赠者配型失败，又找不到其他有合适配型的人。即使在这种情况下，Kleinhofer，她的医生和她的家人依旧保持乐观，他们希望会发现另一种方法。
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5 f! r% O+ a4 v" x* ~4 A2 g「在大事发生在你身上之前，你永远不会知道自己有多么强大，」Kleinhofer说。「不管结果是什么，也不管这个旅程会通向哪里，我时刻准备去战斗。我认为我可以做我想做的任何事情，即使我的生命很短暂。」) q6 I1 u# ]" t
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Kleinhofer的医生曾经跟她提到的另一个可能的选择：去参加CAR-T细胞治疗试验。Kleinhofer的妈妈，Janet Perucca-Kleinhofer，一边照顾Kleinhofer接受化疗，一边帮Kleinhofer寻找配型合适的供体，又开始研究CAR-T这个陌生的概念，而且越研究越兴奋。4 r7 _% K- |) r% t4 L
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「利用人的身体战胜癌症，我觉这个实在是太有意义了，」Perucca-Kleinhofer说。8 N. x, o( e9 z6 s8 n) K  A
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在骨髓移植匹配失败后，Kleinhofer和她的母亲坚持去追寻免疫治疗临床试验。 Kleinhofer的加州医疗小组致电CAR-T的研究人员，询问Kleinhofer是否有资格注册他们的临床研究。最后，似乎只有这一个可能性：参加Fred Hutch CAR-T细胞免疫治疗临床试验。: G- c8 [. v* ~* h
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「它们就像Pac-Mans游戏里的小精灵」
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8 J6 i7 d% N3 E2 v和Kleinhofer一样，所有前来参与临床试验的志愿者，都是身患重疾，要么是治疗后复发，要么是治疗无效，并且他们都经历过1到11轮的化疗，其中11个患者甚至已经完成了骨髓移植。
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9 `2 _: V) j. U  A本次临床试验招募的志愿者「都是病入膏肓的，」Turtle说。 「他们已经接受了所有可能会帮助他们的传统治疗方法。这里面有些人尽管预后不佳，但是当你和他说话的时候觉得他还好；另外一些人则病的非常非常厉害，他们已经没剩多长时间了。」
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实际上在加入CAR-T细胞治疗临床研究试验之前，Kleinhofer的生命也进入了倒计时，「当时我真是害怕死了，」Kleinhofer的母亲，Perucca-Kleinhofer说。 「只有等待。我们能准时开始治疗吗？」
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她做到了。在2014年的秋天，Kleinhofer前往西雅图，见到了Maloney，Maloney跟她说了CAR-T细胞治疗的策略和参与试验的风险。最终，她她毅然决然地报名参加。
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3 S9 T. }8 k: `5 ^6 e% o* M「如果你愿意抓住这次机会，你就要接受『好吧，我不知道我的身体会发生什么，甚至连我的医生也不知道』这样的事实」Kleinhofer说。「但是你要去试试。因为你希望它可以治愈你。你必须坚持到底。」$ W% e- I  Y/ K5 |" W5 o" _7 O
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开始为Kleinhofer的治疗做准备了。Kleinhofer的治疗团队从她身上提取T细胞，他们利用一种特殊的病毒将基因片段运送到T细胞内，这个基因是用来制造CAR（chimeric antigen receptor，嵌合抗原受体）的，T细胞内合成的CAR会排列在T细胞表面，帮助T细胞识别并杀死携带有特殊标记的癌细胞。在这个临床试验中，T细胞表面的CAR会识别癌细胞表面的标记CD19。两周之后，这种携带有特殊CAR的T细胞（CAR-T），就在实验室里繁殖出数十亿的后代。至此Kleinhofer的CAR-T就准备好了，就等着回输到她体内，寻找并杀死所有的癌细胞。
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2014年11月19日，是Kleinhofer接受CAR-T接受回输的日子。# v3 b$ q$ C$ K

$ l- f' i3 w1 ^0 }) g那些CAR-T已经在全程冷链的条件下，运送到西雅图癌症护理联盟的输液室，装着CAR-T的透明液体袋子挂一个静脉输液杆上。 Kleinhofer，她的妈妈，和她的男友Benny Juarez，都穿着印着「追寻希望」的T恤衫。一些护士听说输液室里在做她们早有耳闻，却未曾谋面的CAR-T细胞治疗，都争相过来观看。照片上每个人都在微笑。
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「护士门都很激动。Maloney博士也很激动。这个治疗项目实在有太多让人兴奋的地方。你去化疗的现场不会有这种兴奋感，那种新科技带来的美好感觉。」Juarez说。
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花了不到一个小时的时间，CAR-T细胞就通过Kleinhofer的手臂进入了她的身体。CAR-T细胞「在我想象中，他们就像Pac-Mans游戏里的小精灵，在我体内游来游去，吃掉那些癌细胞。」Kleinhofer说。' Z% v3 R, v9 C1 P* z. G$ J

( Q" V- j. o+ f: ?, A缓解之路
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在本次临床实验中，输入Kleinhofer体内的CAR-T细胞是非常独特的，它们是「助手」（CD4）T细胞和「杀手」（CD8）T细胞按照1：1混合而成的，这两种T细胞都携带有识别CD19的CAR，它们由Fred Hutch的Stanley Riddell博士设计的。顾名思义，「助手」T细胞的作用就是协助「杀手」T细胞杀死携带CD19标记的癌细胞。
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在其他的CAR-T细胞治疗临床试验中，Maloney说，研究人员「使用它们能获取的一切，」这意味着被安装CAR的T细胞都是随机的，每个患者接受的两种类型T细胞的比例都是不同的。* ]/ `! w* M0 {. a8 Y) C' `3 b; E! e

. k% e$ m3 |6 k' [通过构建一个特定比例的「助手」T细胞和「杀手」T细胞CAR-T产品，研究人员可以将患者的表现与细胞的剂量关联起来。+ N- i1 A. y/ I
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「如果你不知道输入细胞和患者反应之间的关系，你的产品就没有办法进一步改进，」Turtle说。「如果你的产品里面存在一个随机变化的因素，你就不知道剂量与你做的事情之间的关系，后面真的就没办法改进了。」
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4 c5 s' Y% R$ F+ b! r低，中，高剂量的细胞似乎都会引起症状缓解。研究人员的报告显示，CAR-T细胞可以消灭任何地方出现的癌细胞，无论是在骨髓还是遍及全身。
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在本研究中，有两个患者的病情没有得到缓解，这两个人骨髓中的癌症在试验初期相对较小。其中一个人最终接受骨髓移植，后来疾病又复发了，又重新加入试验，最终在高剂量CAR-T的攻势下终于缓解了。
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研究人员称，在接受CAR-T回输之后，很多人都会出现副作用。在回输之后的两个星期内，最常见的副作用是细胞因子释放综合征，主要表现为高烧和低血压。还有一半的志愿者会经历意识模糊等严重的神经性副作用，但是几乎所有的副作用都是暂时的。
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研究人员发现，最可能出现严重副作用的是骨髓里面癌症比较多的患者，以及CAR-T细胞回输后出现大量增殖的患者。此外，最初有两个志愿者由于接受CAR-T剂量过高，经受了严重的毒副作用，其中一个因此死亡。（本研究中共有2名患者死去）
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& A- A2 g1 D- d# S4 c5 D「CAR-T治疗的毒副作用会非常严重。我们正在控制它，我们希望CAR-T治疗是安全的，实际上，我们已经使得它变得安全了，」Maloney说。
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7 I5 Z+ R+ W3 q, b( j研究人员改变了他们的方法：很少给志愿者回输高剂量的CAR-T细胞，对于那些身体肿瘤负担已经达到极限的患者，我们给他回输最低剂量的CAR-T细胞。这个策略似乎有帮助。
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Kleinhofer说，对她而言，CAR-T细胞治疗的毒性与化疗相比真的没什么，化疗的副作用从长期的疲劳，到皮肤脓肿，再到心脏损伤。在回输CAR-T细胞之后，她因为细胞因子释放综合征住了5天院，在这期间她血压骤降，高烧到39°，还伴随着寒颤和全身疼痛。她早上醒来的时候，会发现汗水浸湿了她的病员服，整天情绪低落。但这都是暂时的。5 z8 r) R; x& }9 n% N1 H% ?6 O

+ e) }' W) h2 {) k6 R+ B「说真的，一个星期之后，我就感觉好起来了。我浑身充满了能量，我甚至还去了两个景点逛了逛，在Space Needle呆了两个小时，然后是Ferris wheel，」“Kleinhofer指向海滨的Great Wheel说。 「如果是做化疗，这简直是不敢想象的。」
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「最好的圣诞节礼物」" h9 b9 X9 X! T. c1 ^

  D, B$ N. n# W* r+ d2014年11月，由于之前的化疗削弱了Kleinhofer的免疫系统，导致她感染了细菌，于是她不得不又在医院里呆一周。就是在那一周，她得知了自己CAR-T治疗的结果。9 U* k2 o1 v" w2 G* U) T
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「我收到了这个好消息，我的病情已经缓解了。在我体内再也找不到癌细胞了。并且我之前的染色体异常也消失了，这实在是太好了，」Kleinhofer说。「真是太完美了。这对我和我的家人来说，是最好的圣诞礼物了。」
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1 I& o$ K% g3 M1 I3 n& J负责管理Kleinhofer健康状况的Maloney博士感到非常高兴，CAR-T细胞按照他的意愿工作了。
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「从我们的角度来看，在所有的治疗手段都对她无效的时候，是我们缓解了她的病情，」他说。 「在斯坦福经过多轮治疗失败后，她被转到我们这里。在最没有希望的时候，我们给她回输了CAR-T细胞。这些细胞的作用出奇的好，而且相对而言这种方法毒副作用最小。」
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对于Kleinhofer和许多其他试验参与者而言，一开始的时候回输的CAR-T并没有结束病魔对他们的折磨。有些人还是复发了，紧接着又回输了CAR-T细胞。还有两个人卷土重来的癌细胞居然没有CAR-T识别的标记CD19了。
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Kleinhofer一直没有复发。但对于她来说，由CAR-T细胞治疗带来的缓解只是给了她一个完成骨髓移植的机会。2015年2月，Kleinhofer在SCCA接受了脐带血造血干细胞移植，对于找不到合适成年供体的患者来说，脐带血造血干细胞移植是他们另外一个选择。' @8 W+ E/ s6 L/ w% q
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这个试验「给了我病情缓解的希望，因此我才能去做这个移植治疗，」Kleinhofer说。「接下来我的另一个愿望是：我的移植手术可以给我更多时间，直到免疫治疗的问题都被解决掉。」3 M2 C) N7 G3 |3 k8 v

4 ]7 ~5 O, N9 H* XMaloney and Turtle说，还需要对那些接受了CAR-T细胞治疗的患者进行长时间的随访，探究移植治疗是不是最好的出路。
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「没有人知道这个问题的答案是什么，」Maloney说。「我认为对于某些患者而言，CAR-T足以控制他们的病情。但是我们对此并没有十足的信心。」$ n% t$ q: J0 C, n
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展望未来
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. k; p7 W+ j2 E+ n/ E按照FDA对基因治疗的要求，研究人员计划对那些接受CAR-T细胞治疗的患者随访至少15年。他们现在还在招募更多的ALL、非何杰金氏淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma）和慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia）患者加入临床研究。目前在西雅图儿童医院，一个面向儿童和青少年的CAR-T细胞治疗临床试验也正在招募患者。
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+ E7 P8 z' G: G, t& R; a0 \与此同时，很多研究人员已经开始对这种疗法实施改进。- E8 @/ x6 `, u* {( l4 p9 i, c0 J

$ U- Y& m& g8 G& j( ]  X「这仅仅是个开始，」Turtle说。 「我们的缓解率已经超过90%了，这听上去真的很美妙，但是要确保他们能持久的起作用，我们还有很多工作要做。我们要研究哪些患者最能从中获益，同时将这种疗法扩展到其他的疾病中去。」
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从长远来看，Turtle说，他希望看到免疫疗法可以攻克难以治疗的实体瘤，因为实体瘤有抵御免疫系统攻击的能力。「在面对其他疾病的时候，这种疗法不会一鸣惊人，」 他说。「现在还需要大量的基础研究支撑。这也正是我们希望看到的发展方向。」& J( J- L1 T; E" h( s  L
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Kleinhofer仍旧有很多期待，尽管她已经直面过苦难巨大的挑战，包括去年夏天移植后感染导致她瘫痪，但是她对未来还是很乐观。她的态度深深打动了Maloney，尽管现在他们天各一方，但是Maloney仍旧参与到了Kleinhofer的健康护理。
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: g2 g- [! ~, P「没有什么能打倒她，」Maloney说。「即使她四肢瘫痪，她还是喜欢说，『我会度过这个难关。』这真是太不可思议了。」% m# u9 o+ c% F
Kleinhofer现在拄着拐杖行走，重建耐力以完成每日的计划。她想恢复的足够好，这样她明年就可以去希腊群岛旅游了，那可是她魂牵梦绕的地方。现在她也开始思考如何去帮助其他人面对癌症，把帮助她渡过最艰难五年的那个希望带给他们。0 l$ k3 ]8 p: ^; I2 l1 X% E
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「我希望可以把我学到的免疫治疗、脐带血等所有知识教给其他人，希望这些在将来能够帮到他们，」她说。「还有一些患者也在等待，等待希望，等待能够帮他们战胜癌症的新方法。」- B4 }# X% @+ a( I6 j  ^