规范干细胞治疗自身免疫病势在必行

8666sea

; g. w. U& X4 s, X' ?7 H
2016-03-01 来源：中华风湿病学杂志) Y1 o, {: c/ m, g0 Y
) |  ]+ Y; ]1 _. x" B7 `9 q
9 G  r( d+ j5 d8 n- o. T/ F4 y
自身免疫病
" I4 ^: O1 t' A- N. u8 f8 }# q9 l: A, E* P4 c

0 K1 [* u$ L' R7 [/ U 评论（0人参与）
; o- P( E$ e& |8 [, M., T" U3 g+ x1 x- I( S

! M8 S+ X6 X5 N; m5 V* x
* P& o& W- Z' B+ P5 Z( @1 z
+ M0 P' K( T+ L$ c& U. w; }文章作者：孙凌云6 }. y: E, T! u  a3 H) ]2 }

% g( u% x/ j" R; L
/ j0 D1 W5 R& F+ p6 r: `- X) u
8 F% |: w* I8 x  F/ V# D以糖皮质激素联合细胞毒药物仍然是当今治疗自身免疫病的主要手段。新型免疫抑制剂如霉酚酸酯、来氟米特和生物制剂如TNF受体拮抗剂、抗CD20单克隆抗体的问世，显著改善了患者的预后，但仍有部分患者对药物治疗反应不佳，病情进展直接威胁患者的生命。
6 y/ X7 j/ R  q+ u2 I2 a
0 b! @, z6 o4 T  z0 @! [
* [  [) h: y' l4 O% c1 Q9 ]
# ^9 C6 A+ e& Y另外，这些药物不可避免地带来了不良反应，有些甚至是灾难性的。对重症难治性患者束手无策，有必要探讨新的治疗方法。( r& ]0 q9 e1 m2 I) d6 t- t1 O

9 m$ Z: x  y1 W1 x% V ; O( q! \1 m$ a

. k" d2 Y; Z  ?% W9 `8 a6 Q1 l20世纪90年代，国内外开展了造血干细胞移植（HSCT)治疗自身免疫病患者，如SLE、RA、SSc、DM/PM等，取得了一定的疗效，但存在费用高、复发率高、病死率高等特点，难以作为常规治疗方法。近十年来间充质干细胞移植(MSCT)用于治疗重症难治性免疫病，拯救了部分患者的生命。
! b. d- W5 @; P+ O& }) |9 I; |
3 J) C" w% t3 s2 {6 T# d2 k ; b# P/ Y: I8 ]2 N* @4 R; O& X

" K: M% \# P5 s1 HSCT和MSCT治疗自身免疫病的比较
, A- `( ^( N9 p% g
: Z  R! d, A  p3 V8 z% {6 C
$ d9 s' K7 _" g! {' X5 f6 w- K* o
6 N7 I3 K& ?. }7 c自体HSCT治疗SLE随访1年有效率66%，1年复发率40%。50例SLE患者HSCT治疗随访5年，总生存率84%，无病（疾病缓解）生存50%，移植相关死亡4%。
* w: Z* q0 t( x1 j; C1 E3 y1 U2 F" G5 }  t8 o( S5 C; F
; T! L. C: L  c8 I  |

' v* p' {& g$ w2 B" L" i, a- H亚洲报道的139例SLE患者HSCT后随访平均18个月（5~43个月），87%的患者病情达到缓解欧洲回顾性研究报道自体HSCT治疗28例SLE患者，5年生存率（81±8)%，无病生存(29±9)%，病死率（15±7)%。以上研究表明自体HSCT治疗重症难治性SLE有一定的疗效。
1 ^2 h" j" T9 O8 M$ `$ i' n/ |! K% |# q6 ]1 C$ l

& K% b* p) a( R
9 x4 s6 }; U; ?1 p自体HSCT对难治性RA也有较好的疗效，但传统慢作用药联合生物制剂的应用使难治性RA患者需要HSCT治疗的病例极少。与环磷酰胺冲击治疗相比，自体HSCT治疗SSc患者，能明显改善患者的病情预后，延长患者的生存期。异体HSCT由于存在排异反应和30%～50%的高病死率，不能用于自身免疫病的治疗。
# `4 \. t: z0 O7 U2 g& C7 R, [4 L

! a7 x& R' P. J/ L: G7 O
5 a$ Y+ J6 `6 c7 _# T自身免疫病患者造血干细胞本身存在异常是自体HSCT治疗免疫病复发的主要原因。作者课题组经过8年的基础研究，发现SLE患者骨髓间充质干细胞（MSC)也存在异常，由于MSC的低/无免疫原性，异体(异种)MSC输注未见排异反应。* ^* R+ d! l- `  ^7 l# x* }: M
2 @: x8 |* c* o

% \* a# ^1 u" y' ~. B  o+ E2 P9 }  J0 U, f+ y+ L" X
2007年3月作者在国际上首先用异体骨髓MSCT治疗难治性SLE取得较好疗效。然后，又用脐带MSCT治疗难治性SLE取得同样的疗效，未见不良反应。
* r; f4 W# t" y" l8 ]2 I3 a. s4 q. t' F8 D

$ S$ H$ R; d( I. B: i# F
' r6 y& w4 V( z多中心研究进一步证实了异体脐带MSCT治疗难治性SLE的有效率为60%(完全缓解和部分缓解）。异体MSCT治疗难治性SLE4年随访总生存率94%，复发率23%，明显低于自体HSCT治疗SLE的复发率(1年复发率40%)，无移植相关死亡。
" r1 c- s* N* Y  m* Q% p, q6 U  W: `* Y
% D9 M$ t! T) V) j( P+ M, ^
- K9 T3 h9 y' q5 T/ E
课题组还尝试了异体MSCT治疗SSc、RA、PM/DM、pSS、炎性肠病等nwa，初步观察有一定的疗效，但有待大样本多中心随机对照的前瞻性研究来证实。, k7 {4 M! y8 Y) `; ?
7 _1 |0 F, v6 f1 G4 z8 j

- ^, o" l, r5 @8 D' U8 a# r. [6 F
4 f& @8 x4 V" F/ ~' ?2 干细胞治疗自身免疫病存在的问题' l1 U$ C1 z& x/ _
. b& Z2 j9 d; v% b: w

) C' N* h0 e; g
- ^, j' v$ S' `6 B6 g$ c+ l" N从1996年HSCT治疗自身免疫病以来，到2014年11月在欧洲骨髓移植(EBMT)登记的患者共1793例，由1999年的139例/年到2014年的66例/年，呈下降趋势，其主要原因是HSCT风险大、费用高、复发率高，风湿科不能常规开展。/ `. I! u- J9 w1 A( j
( U; |) o8 y( z0 c. E
& D3 e; \/ h7 e8 C, n$ S

* @' M* H" Z% \' b6 {- x. f我们研究表明自体MSCT治疗SLE无效，异体MSCT治疗SLE安全有效，由于不需要大剂量环磷酰胺预处理，患者无需在层流病房，脐带MSC来源方便，无伦理问题，易于临床推广应用。我科单中心已用异体MSCT治疗326例SLE，用于治疗其他免疫病总共计683例，无移植相关死亡，未见严重不良反应。
, M" m. N6 b# Y
. x- Y7 F% H  {0 n# Z 0 Y$ V% M0 o8 I( Z

$ z8 ]3 f* D! e( W1 d3 x' e$ HMSC治疗免疫病目前存在的问题：①要严格掌握适应证，主要用于常规治疗无效的患者，避免滥用，入选标准：确诊为狼疮的患者，SLEDAI&8，年龄15~70岁；难治性LN，尿蛋白定量(24h)>lg；泼尼松维持量治疗>20mg/d；环磷酰胺0.4~0.6/m2，半月1次，治疗半年无效；或其他免疫抑制剂，如霉酚酸酯2g/d，治疗3个月无效；自愿签署知情同意书。
5 {4 M* Q3 k% L0 |- x
/ f9 y5 q- T, Y+ m
- g# N, }# J1 d9 @( F; }* D* U; j. d9 n6 A
②要合理选择MSC治疗方案，对MSC的表面标志、活力、纯度、功能、细胞数应进行监测，否则会影响MSCT的治疗效果，MSC主要表达CD73、CD90、CD105，不表达CD14、CD34、CD45，具有成脂成骨分化功能，MSC纯度&92%，输注MSC细胞数>lxl06/kg体质量多次小剂量MSC治疗效果不佳。5 D% c: @: a' I3 g! p1 d

' m+ ]3 E; k$ N0 x* g ) j  `- R0 g$ p
) G2 ?3 \. U& [3 ?
③要长期随访，定期复查，观察MSCT治疗的长期疗效和不良反应。异体MSC移植治疗SLE等自身免疫病诱导缓解和维持治疗的方案有待进一步深入研究。另外，维持治疗可用小剂量泼尼松5～10mg/d联合免疫抑制剂，以防病情复发。; u4 A+ A  P2 K; B# D  G* @

  p. N6 o. k6 v3 G  I 8 [: D; Y; G6 c8 j' A
9 y4 N* D8 t0 I  e  A7 {  i
3 异体MSCT治疗自身免疫病的规范化应用很有必要
' @6 |4 \6 u" p) m8 B/ W! Q' u6 _. n/ _& B
0 ^5 ^0 c7 ]# ?1 K# B# D' `) a

* g  x4 k- g8 z# C2 i异体MSCT治疗自身免疫病刚刚处于起步阶段，它最终能否成为用于自身免疫病治疗的新疗法还有漫长的路要走，为了规范干细胞的临宋应用，国家卫生计生委和国家药监局（SFDA)联合推出“干细胞临床研究管理办法（试行）”，为今后开展干细胞的临床研究指明了道路和方向，对加速推动我国干细胞的临床研究和治理干细胞治疗的混乱状况，具有重大的意义。医院将按“干细胞临床研究管理办法”要求开展临床研究，获得临床资料，企业（干细胞公司）按SFDA要求申报新药研究。
: t% \4 M2 U5 a- V2 Y! r( P5 f
# e  S- ~7 q0 @  Z4 B + b* _4 r9 O! J: V6 \: n) m
9 M; b0 {& `9 M* \! e9 r
MSC在加拿大已作为新药获批用于移植物抗宿主病（GVHD)治疗，在韩国和澳大利亚批准用于OA治疗。相信不久的将来，我国将会诞生有自主知识产权的MSC产品，广泛应用于自身免疫病和其他疾病的治疗。随着干细胞的临床应用和循证医学证据的积累，我国及国际行业学会将制定出干细胞移植治疗自身免疫病的指南。+ h  f6 \5 @$ |

* k1 A# \# e# C5 \% Q2 {- z0 \; a0 i
# d9 ]9 L: u- e; q+ n+ r& [$ y' s% }2 @6 {
4 展望
% M! B. b0 c0 b% @( g9 m* R" @: M- \; y" e, [/ q
+ H: R0 Q$ W3 Q, U# ^

& S! v6 J) k$ y干细胞用于难治性自身免疫病是近年来开辟的新领域，目前注册的各类临床研究超过1000项，自体HSCT治疗自身免疫病有一定的疗效，但风险/效益比差，在解决排异反应难题后，异体HSCT将是治疗自身免疫病的有效方法之一。异体MSCT无排异反应，对难治性自身免疫病治疗安全有效，值得临床深入研究。/ V0 D3 i3 A, R) w

6 e  h- {8 H  w& m, A 6 \* I* U) q$ f" T9 ~) J1 p9 V( S
, ^  n7 Q8 o# G" M
我们初步的研究也发现异体MSCT和生物制剂TNF抑制剂治疗RA模型肢原诱导性关节炎(CIA)的疗效相似。随着异体MSCT治疗重症难治性身免疫病一系列问题的解决，将来有可能用异体MSCT治疗早期初发的自身免疫病患者，使患者少用糖皮质激素和免疫抑制剂，减少药物的不良反应，指曰可待。2 C$ t( @. d( Z1 R4 i' N

1 Z3 Z. k4 z! h" j. z6 \+ v4 h% v( ]! w# h! C% u

7 F4 U2 N$ }0 f+ t
1 [) A3 n2 i. v9 o/ G+ |8 F9 Y中华风湿病学杂志2015年8月19卷8期: x  u+ e6 w1 N$ N0 H