多篇文章解读科学家们在空间多组学研究领域取得的新进展！

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多篇文章解读科学家们在空间多组学研究领域取得的新进展！) s+ a8 t- w6 W& w  Q  Y
来源：生物谷原创 2024-04-30 11:235 N3 p) M, V6 X; {1 R. v$ u3 q
革命性算法BANKSY或能重塑空间组学数据分析、单细胞和空间转录组中环形RNA深度学习算法取得重大进展、综述文章揭示单细胞和空间组学技术在肝脏研究领域的重要进展. i3 z1 W# H( P
本文中，小编整理了多篇重要研究成果，共同解读科学家们在空间多组学研究领域取得的新进展，分享给大家！
+ n% t0 b- K' R% W2 u8 P【1】Nat Genet：革命性算法BANKSY或能重塑空间组学数据分析# ?6 |( ?" Z0 R- x$ M1 |  f
doi：10.1038/s41588-024-01664-38 [4 `: I0 B3 G4 y! \$ X! b& K% D0 C( ]
近日，一篇发表在国际杂志Nature Genetics上题为“BANKSY unifies cell typing and tissue domain segmentation for scalable spatial omics data analysis”的研究报告中，来自新加坡A*STAR研究所等机构的科学家们通过研究报道了一种名为BANKSY的算法（Building Aggregates with a Neighborhood Kernel and Spatial Yardstick），该算法作为一种创新的空间组学数据分析工具，其主要功能是将空间组学数据中的细胞根据类型和组织域进行有效分类。
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3 Z6 U( _2 ]6 |3 Q( m: j0 u革命性算法BANKSY或能重塑空间组学数据分析
: X+ P* p' y; a; I& N  m2 f1 {: C$ C图片来源：Nature Genetics，doi：10.1038/s41588-024-01664-3. Z3 B1 h4 o' ~$ f
通过结合细胞自身的转录组数据和其在微环境中的空间关系，有效地提高了细胞分类的准确性和效率。相较于传统的空间组学数据分析方法，BANKSY算法在处理大规模数据集时显示出更高的计算效率和可扩展性，为复杂生物组织的研究提供了强有力的技术支持。
5 C, A) f9 A; ]& f9 V1 y随着生物技术的快速发展，空间组学数据的产出呈现爆炸式增长，传统的数据分析方法已难以满足研究的需求。BANKSY算法的开发旨在解决这一问题，通过高效的数据处理和精准的细胞分类，为生物医学研究提供更为深入和细致的分析。
) g. Y: W+ J: F( v& W' Q【2】Adv Sci：单细胞和空间转录组中环形RNA深度学习算法取得重大进展0 {! S1 M0 }3 [- k  a
doi：10.1002/advs.2023081159 H+ \+ U) A0 u* ?/ W
环形RNA是一类广泛表达的非编码RNA，有较高的细胞类型及组织表达特异性，在器官发育及肿瘤发生等过程中起着重要调控作用。环形RNA由3‘端的受体位点和5’端的供体位点共价连接形成，这一过程被称为反向剪接，然而由于缺少poly(A)尾，环形RNA无法被经过polyA富集等转录组建库方式有效捕获。因此，环形RNA的表达信息在绝大部分单细胞以及空间转录组数据中缺失。为了获得丰富的单细胞及空间水平的环形RNA表达信息，需要研发新型环形RNA表达预测算法。* H: B& S% z9 _- z* F5 X
近日，一篇发表在国际杂志Advanced Science上题为“CIRI-Deep Enables Single-Cell and Spatial Transcriptomic Analysis of Circular RNAs with Deep Learning”的研究报告中，来自中国科学院北京基因组研究所等机构的科学家们通过联合研究开发了深度学习模型CIRI-deep，以准确预测不同样本间的差异剪接环形RNA。该模型从环形RNA调控机制角度出发，整合了3527个环形RNA特异的顺式元件以及1499个样本特异的反式因子作为输入特征，且不依赖于传统的反向剪接信号识别，可以在任意转录组样本间预测差异剪接的环形RNA。评估结果表明，CIRI-deep可以实现多种转录组测序数据中差异剪接环形RNA的可靠预测，并在单细胞及空间水平实现细胞类型特异环形RNA的准确解析，具有广泛的应用场景。
' y$ q+ Y5 L: a" S. K. I: R( c" r" h研究团队从397个深度测序的全转录组样本中识别了超过2500万高度可信的环形RNA差异剪接事件。由于这些剪接事件覆盖了25个人体组织，使用它们作为训练集，使CIRI-deep具有良好的泛化性能。CIRI-deep在测试数据集上的AUROC值达到0.906，并且可以准确预测来自非训练集病理条件与正常样本间的环形RNA差异剪接。此外，在低深度测序的转录本中，CIRI-deep对差异环形RNA的预测效果优于基于reads数的统计检验方法。
) S# s6 G7 z: K& W+ Q【3】Hepatology：综述文章揭示单细胞和空间组学技术在肝脏研究领域的重要进展
  S- e! C1 P* W. Wdoi：10.1097/HEP.0000000000000387
$ E# u0 o5 L5 p- F近期，一篇发表在国际杂志Hepatology上题为“Single-cell and spatially resolved transcriptomics for liver biology”的综述文章中，来自中国科学院上海营养与健康研究所的科学家们阐述了前沿的单细胞技术及空间组学技术，论述了这些技术在肝脏研究的前沿进展，总结归纳了相关计算生物学策略，并对未来的发展方向提出了新思考。
3 j, K2 `. y$ X+ p3 J) z单细胞转录组测序（single-cell RNA sequencing）与空间组学（spatially resolved techniques）作为新兴技术，被越来越多地运用于肝脏研究，推动了肝脏领域的发展。随着肝脏单细胞及空间数据的积累，计算生物学分析策略和工具不断丰富和完善，并展现出多元特征。多样化的实验及分析方案加快了肝脏研究的进程，但为设计目的导向型的单细胞或空间组学实验及策略提出了新挑战。
- Y8 m5 n3 {" r% \" d0 e该文章介绍了多种前沿单细胞组学实验技术和空间组学实验技术并总结了常见的应用场景，剖析了这些新兴技术应用于肝脏样本可能产生的问题及潜在的实验或计算生物学解决方案。该文章按照肝脏生物学研究子领域，介绍了单细胞技术及空间组学技术应用于肝稳态维持、肝脏发育、肝再生、非酒精性脂肪肝病及肝癌的研究，重点阐述了这些新兴技术在肝脏单细胞图谱构建、罕见细胞类型识别、疾病相关细胞亚型鉴定、细胞轨迹重塑和细胞状态转变关键因子挖掘、细胞间相互作用、肝脏空间结构解析、潜在药靶挖掘等方面的前沿进展，提出了当前单细胞及空间组学技术在肝脏领域应用存在的挑战及未来可能的发展方向。  L# O- k5 q9 N' b6 s1 h; f
【4】Int J Biol Sci：综述文章解读实体瘤空间转录组分析的新见解5 y  D$ n+ C. Q4 I
doi：10.7150/ijbs.830984 I/ ?* D+ z( e: p& K$ x% J0 ^
空间和时间动力学与细胞生命周期的所有特性密切相关，包括细胞发生、分化、功能和死亡。为了将细胞类型信息与其在组织内的空间位置相关联，STahl等人于2016年首次开发了一种名为空间转录组学（ST）的新技术，该技术利用空间分辨的转录组数据对完整组织进行可视化和定量分。原始ST方法不能提供单细胞水平的分辨，从那时起，scRNA-seq和ST的组合，既保持了空间分布又保持了单细胞分辨率，已成为复杂组织中细胞异质性研究的基石。
: }' X* n( |6 `$ T$ D8 u' Q" F9 W近日，来自上海交通大学的研究者们在Int J Biol Sci杂志上发表了题为“Novel insights from spatial transcriptome analysis in solid tumors”的文章，该综述介绍了ST在实体瘤组织分析中的最新进展，并从细胞聚集与相互作用、细胞代谢、基因表达、免疫细胞程序以及与其他技术的结合等方面综述了ST的应用。3 [( e. [. @1 x% R+ Z6 E- f
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图片来源：Int J Biol Sci. 2023 Sep 4;19(15):4778-4792. doi: 10.7150/ijbs.83098, m* X' k" D. e+ V4 }% s
自2016年首次应用以来，空间转录组学近年来已成为一项快速发展的技术。空间转录组学使转录组数据能够从完整的组织切片中获得，并提供空间分布信息，并弥补了单细胞RNA测序（scRNA-seq）的缺点，其数据缺乏空间分辨信息。目前，空间转录组学已广泛应用于各种组织类型，特别是用于研究肿瘤异质性，并已取得了一定的成果。相反，在非实体瘤，特别是起源于血液系统的肿瘤中，ST的应用是不够的，预计ST技术将在骨髓组织切片中证明其可行性。
9 L' c" Z, I; V) _7 M8 I: o. p! `【5】Adv Sci：中国科学家开发出转录组数据空间重构新算法1 n1 W& _1 R: p
doi：10.1002/advs.2022063070 d# C4 v4 m. u) k: c( \
单细胞转录组技术（scRNA-seq）对单个细胞进行转录组测序，可以更好地捕捉生物学样本中细胞间的异质性。但是，在制备单细胞测序样本时，需要进行细胞解离，因此无法获得单个细胞的空间位置信息。目前，研究人员主要使用空间转录组技术（Spatial transcriptomics）获得转录组样本的空间信息。但是，该技术在样本和基因的检测通量上仍然远低于scRNA-seq，并且应用场景也受到较大限制。利用计算方法从scRNA-seq数据出发获得具有空间分辨率的转录组数据可以大大弥补这种局限性，更经济地得到具有空间分辨率的转录组数据，在生物学研究中同样具有重要意义。1 ?* v+ R1 V1 b: I) d& P! d. X4 d' X
近日，一篇发表在国际杂志Advanced Science上题为“Spatial Reconstruction of Oligo and Single Cells by De Novo Coalescent Embedding of Transcriptomic Networks”的研究报告中，来自北京大学等机构的科学家们通过研究建立了一种单细胞/寡细胞转录组数据从头空间重构算法——De Novo Coalescent Embedding（D-CE）。该研究利用细胞-细胞转录相关网络的非线性嵌入方法，从头重构了单细胞转录组数据在空间中的位置信息。基于这一空间重构结果，他们成功实现了对应于组织空间特异性基因和空间域的识别。
# J. r6 N* b" P* S1 C" Z在该论文中，研究者利用细胞-细胞转录相关网络的非线性嵌入方法，成功重构了单细胞转录组数据在空间中的位置信息。重要的是，这一重构过程不需要使用空间结构模板或空间特征基因表达模式等先验信息，便实现了对转录组数据空间结构的可靠重构。
5 N3 Q3 p7 K+ X# H& K  G【6】NAR：空间转录组数据多模态可视化工具研究取得进展, C- B. b1 w7 T- ]: C5 k: U5 f, {
doi：10.1093/nar/gkad413
3 Y( p1 Q$ a) @" j, P近日，一篇发表在国际杂志Nucleic Acids Research上题为“SMDB：a Spatial Multimodal Data Browser”的研究报告中，来自中国科学院等机构的科学家们通过研究开发出了空间多模态数据的交互可视化探索工具。* q2 C6 f" U0 R' t
通过对组织器官的原位基因表达信息分析，高分辨率空间转录组学极大地提升了科研人员对组织结构的理解，从而在神经科学、发育生物学以及疾病研究等重要领域取得了突破。随着空间转录组学为代表的空间多组学技术的不断发展，其在空间多模态数据构建图谱以及疾病诊断治疗中发挥了越来越重要的作用，不仅揭示了新的疾病特征，还能诠释异常的细胞状态与病变组织关联起来的潜在因果机制。目前已有工具可以将二维切片的基因表达模式进行可视化，或者进一步堆叠多张切片并形成组织的三维静态视图，但在三维空间中对空间转录组数据的分子特征和空间形态进行交互式探索仍然是一个难点。4 [+ s7 T5 ]7 R# C
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SMDB三维形态学重构示意图9 G$ n- U" ]1 r- t! N
图片来源：Nucleic Acids Research，doi：10.1093/nar/gkad413
% g: N- U7 a/ J% O3 E! c' g营养与健康所研究人员研发的SMDB（Spatial Multimodal Data Browser）工具（https：//www.biosino.org/smdb）支持人们对空间转录组等多模态数据在二维和三维空间中进行交互式探索；在二维空间中，通过加载H&E染色图像、基于基因表达的分子簇等，实现二维切片的分割以及基因表达特征边界的识别，进而推动组织构成的分析；在三维空间中，为研究人员提供灵活过滤采样点重建形态学可视化，同时还可利用高分辨率的分子亚型扩展解剖结构的精度。为了提升用户体验，SMDB提供了可定制的工作空间，用于互动探索组织中的空间转录组采样点。此外，该研究还预置了脑科学研究机构Allen Institute的小鼠大脑解剖图集，为鼠脑形态学研究提供了方便快捷的参考，同时也为研究空间形态学和各种组织的生物功能之间的复杂关系提供了全面有效的一站式解决方案。: |- y$ q* K5 n) D; B
【7】Nat Biotechnol：中国科学家开发用于单细胞多组学和空间组学的数据模拟和统计推断的多功能模拟器scDesign35 _  f6 a5 _$ g+ h; e
doi：10.1038/s41587-023-01772-1
- N& r: |! M3 m" N* q# T单细胞基因组学和空间转录组学为人们认识细胞中的分子生物学机制提供了全新的视角。单细胞转录组学RNA-seq技术通过测量细胞的转录组帮助人们识别离散的细胞类型或连续的细胞分化轨迹。其他单细胞组学技术，例如染色质可及性，DNA甲基化和蛋白质丰度，以及单细胞多组学（multi-omics），提供了更加丰富的单细胞分子生物学信息。与此同时，空间转录组学的出现使得对组织空间中基因表达的测量成为可能，进而成为目前的热点研究。研究者们已经开发了上千种计算方法，用于完成单细胞和空间组学数据各种分析任务；海量的算法这使得算法基准化成为算法开发者和用户面临的紧迫挑战。/ J3 e- R4 d9 W" Z6 C% d* W) {9 s) Z
由于实际数据缺少“基准真相（ground truth）”，模拟器成为了算法开发和算法比较的必需工具。尽管已有很多模拟器被开发，但它们都有明显的局限。很少有模拟器能够通过模拟真实数据来生成来自连续细胞分化轨迹的单细胞转录组学数据，并且大多数模拟器缺乏模拟多组学和空间转录组学数据的能力。
5 G; |9 s$ a$ M! k* _- L. b1 k  j近日，一篇发表在国际杂志Nature Biotechnology上题为“scDesign3 generates realistic in silico data for multimodal single-cell and spatial omics”的研究报告中，来自加州大学洛杉矶分校等机构的科学家们通过研究开发了一款名为 scDesign3 的多功能模拟器，用于单细胞多组学和空间组学的数据模拟和统计推断。
8 V( C. Q/ g  n& z9 kscDesign3提供了首个泛用的概率模型用于统一单细胞和空间组学数据的生成和推断。scDesign3不仅配备了可解释的参数和模型似然度（likelihood），而且还具有生成定制化的仿真数据的独特优势。scDesign3的定制仿真数据可以作为计算分析的阴性对照和阳性对照。; G% Z( }; B% T4 G7 a$ m, T
【8】Nat Commun：科学家提出空间细胞类型组分解析新算法' p0 R# A1 r+ U
doi：10.1038/s41467-023-40458-9
6 i# E1 ]' x; A近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“SONAR enables cell type deconvolution with spatially weighted Poisson-Gamma model for spatial transcriptomics”的研究报告中，来自中国科学院动物研究所等机构的科学家们通过研究提出了新颖的基于空间转录组数据解析空间细胞类型组分的算法模型，并将其命名为SONAR。6 a# g+ u% g5 Z; A
生物体由各种类型的细胞组成。生物系统的结构功能和动态变化很大程度取决于细胞的空间分布，揭示和利用其规律对探索生命现象和探究疾病进化机制具有重要意义。当前，空间转录组测序（spatial transcriptomics）提供了强有力的手段，可在保留空间信息的同时测量组织中的基因表达，从而为解析细胞的空间分布和功能提供了可能。由于受到空间分辨率的限制，此类技术的每个空间位点（spot）上的基因表达通常来自于多个细胞的混合。因此，需要通过有效的解卷积算法（deconvolution）才能有效获得细胞类型空间组成。目前，已发表的对空间转录组数据解卷积的算法，或未能充分考虑转录组的高度稀疏、高噪声等特性，或未能在解卷积过程中充分利用空间近邻的相似性信息，在实际的应用中常出现推断错误或不稳健等问题。& P( d& L) |& A- j. R! T+ S7 q2 Q
该研究提出的SONAR算法是基于空间加权回归框架的概率模型，采用Poisson-Gamma分布对空间转录组数据的原始计数进行建模，并可以根据空间转录组数据的特点对位置特异性偏移（location shift）和表达计数的过度离散（overdispersion）进行综合考虑（图1）。为了防止在高异质性的组织区域中过度使用空间信息（例如，在跨结构边界或肿瘤中，其细胞的空间构成可能发生剧烈变化），SONAR同时引入三个模块（空间核函数、预聚类、弹性加权）对空间信息加以筛选并进行有效利用。3 V2 Y( {, b2 Z1 n
【9】Nat Methods ：中国科学家为空间聚类方法提供了一个全面的评估框架. S+ V: S8 G! e. F/ F9 I4 w
doi：10.1038/s41592-024-02215-8- G. G9 C" T% g+ G
近日，一篇发表在国际杂志Nature Methods上题为“Benchmarking spatial clustering methods with spatially resolved transcriptomics data”的研究报告中，来自复旦大学等机构的科学家们通过研究利用空间解析转录组学数据对空间聚类方法进行基准测试。该研究对34个SRT数据(7个数据集)的13种计算方法进行了基准研究。
" f  f6 y7 P, R' J2 m! w( t; x该研究发现现有的方法在性能和功能方面是互补的，为给定的场景选择合适的方法提供了指导。在测试另外22个具有挑战性的数据集时，发现了识别非连续空间域的挑战和现有方法的局限性，突出了它们在处理最近的大规模任务方面的不足。此外，通过145个模拟数据，检验了这些方法对四种不同因素的鲁棒性，并评估了预处理和后处理方法的影响。该研究对现有的SRT数据空间聚类方法进行了全面的评估，为这个快速发展的领域的未来发展铺平了道路。7 X/ Q5 E3 R1 B7 T% Q% V7 g0 G; c
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关于方法性能的数据之间的相关性7 a8 P# k1 f+ {% V$ Q5 V9 m& w
图片来源：Nature Methods，doi：10.1038/s41592-024-02215-8
( I5 d0 M7 K, e) I空间分辨转录组学(SRT)的进步使基因表达的多重空间定位成为可能，允许研究人员超越细胞聚类，通过提供额外的空间信息来识别高阶组织结构或空间域。通过空间聚类识别空间域已成为构建空间图谱的标准初始步骤，并已被证明在可视化组织解剖、推断组织空间连续性、检测区域特异性标记基因、挖掘发育和疾病的空间特征以及识别区域依赖的分子调控网络中至关重要。
7 W. e; w4 X- f- l& |& A) |尽管近年来基于概率图形模型和图神经网络(GNNs)的计算方法可用于识别空间域，但所使用的数据集和指标缺乏一致性和全面性，这构成了重大挑战。这些困难来自于空间技术的快速发展，某些应用中使用的有限的评估指标，以及依赖于由某些实验室生成的从特定技术和组织获得的数据集。尽管已经对空间解析转录组学数据，特别是与细胞类型相关的转录组学数据进行了基准研究，但仍然需要专门针对用于识别空间域的空间聚类方法进行全面的基准研究。
. g' |; D( ?8 t8 t" l【10】Cell：中国科学家成功解析人脑时空发育图谱2 q2 ]- _1 X' L1 s" A
doi：10.1016/j.cell.2023.11.016
1 }9 h1 k3 `% [近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Spatiotemporal transcriptome atlas reveals the regional specification of the developing human brain”的研究报告中，来自中国科学院动物研究所等机构的科学家们通过联合研究在解析人脑多区域时空发育转录组图谱方面取得重大研究进展。
1 Z: `- j6 N# p) g$ [# U, h, L人脑作为最重要的机体器官，掌控着人类的思考、记忆、情感和运动等多方面，功能极其复杂。近年来，随着单细胞测序技术的不断革新与进步，一系列发育过程中人脑的单细胞测序工作层出不穷。但是，目前人脑空间组学相关研究还比较欠缺，已发表的工作往往只涉及到发育早期单个时间点的研究。
0 K1 j% F/ t& `焦建伟研究员及其合作研究团队解析了目前为止跨发育时期最广（GW6-GW23）、面积最大（最大4cm x 3cm）的高分辨率人脑多区域时空发育转录组图谱。该研究鉴定并展现了发育早期具有特定空间分布特点的多种放射状胶质细胞亚型，揭示了这些异质性细胞亚型与随后不同脑区神经元的特化相关联，并发现胶质细胞和神经元互作促进神经元的区域特化特性（图）。* j4 t/ @, K# E  V1 X0 ^
此项研究为深入了解人脑发育、神经元的区域特化和相关疾病的机制提供了转录组信息资源，为助力人脑疾病的临床治疗提供了空间组学依据。（生物谷Bioon.com）
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