Nature重磅发现：不破不立！形成长期记忆，DNA损伤和大脑炎症必不可少

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Nature重磅发现：不破不立！形成长期记忆，DNA损伤和大脑炎症必不可少
$ h6 D* T, K6 S0 K1 G: S7 K来源：生物世界 2024-04-05 13:00- P4 d( L* I1 Q  K- V( ?' O
海马体一直被认为是大脑的记忆中心。该研究显示，刺激会引发海马体中的特定神经元的DNA损伤和修复周期，从而导致稳定记忆的细胞群（一群代表了过去经历的大脑细胞）。
" C; v- k. Z! }( t0 x$ G阿尔伯特-爱因斯坦医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发布了题为：Formation of memory assemblies through the DNA-sensing TLR9 pathway 的研究论文。; |* s" o) S4 _) k8 L7 S
该研究描述了对记忆至关重要的分子机制，并标记出新的神经元亚群，为记忆如何持续这个谜题提供了关键答案。研究团队惊讶地发现，没有DNA损伤和大脑炎症，大脑就无法形成长期记忆。$ d& N0 ]' j8 o
海马体一直被认为是大脑的记忆中心。该研究显示，刺激会引发海马体中的特定神经元的DNA损伤和修复周期，从而导致稳定记忆的细胞群（一群代表了过去经历的大脑细胞）。+ ^4 c2 Z+ _3 }0 \3 b4 e) d
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论文通讯作者、阿尔伯特-爱因斯坦医学院的 Jelena Radulovic 教授表示，大脑神经元的炎症通常被认为是一件坏事，因为它可能导致阿尔茨海默病和帕金森病等神经系统问题。而这项研究表明，大脑海马体中的某些神经元的炎症对于形成长期记忆至关重要。7 h9 B8 O( i" q4 V: V
根据记忆中信息储存时间的不同，我们可以把记忆分为瞬时记忆、短时记忆和长时记忆。其中，长时记忆可分为程序记忆和陈述记忆，前者是对习得行为和技能的记忆，后者是对事实信息的记忆。而陈述记忆可以进一步分为语义记忆和情境记忆，前者是对基本事实知识的记忆（例如对各种物体的名称的记忆），后者是对特定时空情景中经历过的各种事件的记忆（例如你今天早餐吃了什么）。( @6 U% u- L- c0 a; P5 S
TLR9通路的意外激活6 Y/ D7 y' Q% u- j
在这项研究中，研究团队通过给小鼠进行短暂、温和的电击，足以形成对电击事件的记忆（情境记忆），并进一步揭示这种记忆的形成机制。他们在对小鼠电击后分析了海马体中的神经元，发现一个重要的炎症信号通路——TLR9通路中的基因被强烈激活。7 N1 {7 @+ d0 l& _$ g. I

5 ]7 ~5 U6 f: I/ }1 VTLR9通路广为人知的是通过通过监测来自病原体的DNA片段来出发免疫反应。研究团队观察到该通路被激活后，一开始是以为小鼠被感染了，但经过仔细检查后，他们惊讶地发现，TLR9通路仅在显示出DNA损伤的海马体神经元中被激活。大脑活动通常会诱发DNA的小损伤，这些损伤在几分钟内就会得到修复。然而，在这一海马体神经元群体中，DNA损伤似乎更加严重和持久。
& s; @9 X& _4 N! U  {3 s通过触发炎症来形成记忆
8 _( K' d2 _, X: g9 F0 n6 e4 _进一步的分析显示，DNA片段以及DNA损伤产生的其他分子从细胞核中释放出来，随后神经元的TLR9通路被激活，该通路反过来刺激DNA修复复合体在一个不寻常的位置形成——中心体（Centrosome）。
& O/ b# [& n" t中心体是一种存在于大多数动物细胞的细胞质中的一种细胞器，对于协调细胞分裂至关重要。但在不分裂的神经元中，受刺激的中心体参与了DNA修复周期，似乎将单个神经元组织成记忆群体。, ~* X/ x! i3 W) v' I
研究团队表示，在漫长的进化中，细胞分裂和免疫反应一直高度保守，使得生命得以继续，同时提供保护免受外来病原体的侵害，似乎在进化过程中，海马体的神经元采用了这种基于免疫的记忆机制，将免疫反应中感应DNA的TLR9通路与DNA修复的中心体的功能相结合，在不进行细胞分裂的情况下形成记忆。1 u6 Z+ g; o7 \  q3 |
抗拒无关信息的输入  n. }1 @3 V1 D7 o2 k
在完成炎症过程所需的一周内，小鼠的记忆编码神经元被发现发生了各种变化，包括对新的或类似的环境刺激变得更加抗拒。研究团队表示，这一点值得注意，因为我们不断被信息所淹没，而编码记忆的神经元需要保存它们已经获得的信息，而不是被新的信息输入“分心”。5 ^- T- a. l6 n/ y8 {, A
重要的是，该研究还发现，阻断海马体神经元中的TLR9通路不仅可以防止小鼠形成长期记忆，而且还会导致严重的基因组不稳定性。而基因组不稳定性被认为是加速衰老、癌症及精神和神经退行性疾病（例如阿尔茨海默病）的标志。这也提示了我们，维护TLR9信号通路的完整性，可能是一种有前途的神经认知缺陷的预防策略。1 ]  m8 O7 p9 c: p9 {5 g8 x! k

7 V* l/ y3 i& o( Z1 L3 l: w在海马体神经元中特异性敲除Tlr9基因敲除后，小鼠的情境记忆能力受损
6 B& i( d0 P# R7 @+ z此外，研究团队还指出，目前有研究通过药物抑制TLR9通路来缓解长期新冠（Long COVID）症状。而这项新研究提示我们，抑制TLR9通路可能会带来重大健康风险。2 G% P6 n6 ?6 @# x6 s

8 Z% }4 \9 X: {) O; A7 {! T