1 m) z" B" }( l8 w- ~基于此，京都府立医科大学心血管医学系的Noriaki Emoto教授带领团队，以“An endothelial activin A-bone morphogenetic protein receptor type 2 link is overdriven in pulmonary hypertension”为题，于2021年3月19日在线发表在《Nature communications》杂志上。" D1 \8 b J7 m* x9 M7 D1 k
[attach]109109[/attach] 8 Y8 |$ f( q1 ]- m, g) cActA由抑制素-β的同二聚体形成，是TGF-β超家族的激活素/抑制素组成员。虽然它最早发现于性腺细胞，但最近的研究表明，它是一种多功能细胞因子，影响血管生成、炎症、增殖和凋亡。ActA结合并激活自己的II型受体（激活素受体IIA或IIB），然后激活I型受体和随后的SMAD途径。有趣的是，据报道ActA与Ⅱ型TGF-β超家族受体的其他成员相互作用，包括BMPRII，尽管其生理相关性尚不清楚。在所有PAH形式中都观察到BMPRI的下调，BMPRI的异常运输与PAH的发展有关。该研究团队发现溶酶体降解是BMPRII调控的一个重要途径，抑制溶酶体降解可导致BMPRII表达的保持。BMPRII的内化主要通过网格蛋白介导的内吞作用进行，也被认为在调节BMPRII的表达和活性中起重要作用。 $ Q# l8 o# z2 L- ?) L! M1 | ! p. a- r! K, ?" l% ~2 R2 ~研究人员还利用外源性表达的BMPRII-GFP来分析BMPRII在PAECs中的亚细胞定位。因为过度表达的蛋白质可能表现出与内源性蛋白质不同的行为，所以研究人员需要酌情分析实验数据。尽管BMPRII在PAH中起着重要作用，但众所周知，在临床上，PAH患者BMPRII突变外显率仅为2%。这表明，如果一个人发展成PAH，除了BMPRII突变外，其他因素或分子也必须参与。由于INHBA/ActA主要通过降低BMPRII参与PAH的发生，因此在BMPRII降低的情况下，INHBA/ActA在PAH病理中的作用可能较小。然而，过量的INHBA/ActA除了其他原因导致的BMPRII缺乏外，还可能介导ECs中BMPRII的进一步降低。因此，INHBA/ActA可能是PAH分子机制中缺失的一部分。 % q1 S, u; T5 k) f $ t9 m* M9 a6 J7 n! c接下来，研究人员发现共有7种I型受体，在ActA结合的情况下，哪种I型受体与BMPRII偶联仍是未知的。甚至有可能ActA介导的BMPRII内化发生在没有与I型受体偶联的情况下。令人惊讶的是，ActA不影响BMPRII在血管平滑肌细胞中的表达水平。由于不同细胞类型中优先表达的Ⅰ型受体不同，ActA介导BMPRII内化可能需要在ECs中表达而在VSMCs中不表达的Ⅰ型受体。/ @# c9 Z4 J% c; P. q8 y3 B
[attach]109110[/attach] ( F" e& F: x( `+ J5 R条件性INHBA基因敲除对ECs肺动脉高压的改善作用，doi:10.1038/s41467-021-21961-3 3 s& a, i2 n( y- K h" {( F1 t Z$ z2 A! }
综上所述，该研究团队的研究表明，INHBA/ActA介导的肺微血管生成素在PAH的发生发展中是一个未知的修饰因子。进一步的临床研究证实INHBA/ActA是治疗PAH的靶点。（生物谷Bioon.com） , C, H8 d: ?" r" U& }' c% S7 N5 ]' M% c0 O/ `' |
原文出处& A6 _2 k$ X Y0 V& h5 |. d
, g1 U4 |$ l) B: P6 oRyanto, Gusty R T et al. “An endothelial activin A-bone morphogenetic protein receptor type 2 link is overdriven in pulmonary hypertension.” Nature communications vol. 12,1 1720. 19 Mar. 2021, doi:10.1038/s41467-021-21961-34 A, B |& j: k) o$ l0 w
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