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标题: Nat Commun：lncRNA调控肺癌细胞KRAS信号传递的内在机制 [打印本页]

作者: yinfuhua 时间: 2021-4-5 01:33 标题: Nat Commun：lncRNA调控肺癌细胞KRAS信号传递的内在机制

Nat Commun：lncRNA调控肺癌细胞KRAS信号传递的内在机制' G+ P" h: `7 E% p$ X8 ]8 D- \% H  V
来源：本站原创 2021-04-04 04:41

2020年4月4日讯/生物谷BIOON/---野生型KRAS基因的复制被认为是癌细胞中KRAS激活的手段之一，往往伴随着患者存活率的下降。然而，野生型KRAS基因过表达与肺癌恶化之间的关系目前并不清楚。在最近发表于《Nature Comunications》杂志上的一项研究中，来自英国曼彻斯特大学的Michela Garofalo教授等人揭示了一种能够响应KRAS的lncRNA（KIMAT1），后者在细胞内的水平与KRAS的水平存在高度相关性。进一步研究表明，KIMAT1作为MYC的靶标，能够驱动肺脏肿瘤发生，而该效应是通过促进癌基因相关mRNA分子的加工以及抑制抑肿瘤相关miRNA的加工而达成的，DHX9与NPM1在此过程中扮演了相当重要的角色。5 N* c9 W2 p" l# S
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（图片来源：www.nature.com）4 Q+ c8 R& S$ k$ f/ q, Y' Q; d
首先，研究者们对肺腺癌（LUAD）以及肺鳞癌（LUSC）患者来源的样本进行了基因组水平的分析，发现其中KRAS的拷贝数均明显高与正常群体。进一步分析表明，拥有较高KRAS拷贝数的肺癌患者村湖绿明显低于正常拷贝数的肺癌患者。通过对KRAS诱导的lncRNA进行分析，作者发现其中排名最高的是名为KIMAT1的分子。KIMT1全长912nt，编码KIMT1的DNA序列位于21号染色体上，并且仅存在一个可变剪接体。此外，作者发现随着KRAS表达水平的升高，KIMAT1的表达量也会有明显上升，而沉默KRAS则会导致KIMAT1的表达量下调。这些结果表明KIMAT1受到KRAS的调节。/ u" p3 V( M: s) ?. C9 @! c' U" o) Z! j
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（图1，鉴定与KRAS相关的lncRNA分子）
为了理解KIMAT1在肿瘤细胞中的表达的调节机制，作者进行了CHIP分析。结果显示，编码KIMAT1的启动子区域富集了H3KEme3以及H3K27ac修饰，表明其处于高度活跃状态。进一步分析发现该区域能够特异性招募MYC蛋白。上述结果表明，KIMAT1的转录受到KRAS的影响，并且直接依赖于MYC的调节。
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（图2，KIMAT1转录受MYC的直接调控）, Y" E) c) @# f! ^) A' j7 T4 P
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之后，作者对KIMAT1的作用进行了充分的研究。单分子原为杂交（FISH）以及细胞亚组分分离实验结果表明，KIMAT1同时存在于细胞质与细胞核内。核酸干扰实验结果显示，KIMAT1的缠膜会影响癌细胞的存活，生长以及侵入性。在此基础上，作者对KIMAT1的作用分子机制进行了深入研究。结果显示，KIMAT1能够与DHX9以及NPM1蛋白发生直接相互作用，该作用对维持后两者的稳定性至关重要。KIMAT1以及其互作蛋白共同调节了KRAS下游的信号传导过程，并最终影响癌细胞的生存增殖以及其它功能。: c6 n: z5 ?2 x2 O
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（图3，KIMAT1对肺癌发生的促进作用）! z3 d# ~$ j5 z! y- T* B
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综上，作者揭示了一种新的KRAS下游效应lncRNA分子——KIMAT1以及其对癌细胞的调节机制，该发现对于肺癌的进一步研究以及靶向KRAS通路的药物开发提供了新的思路。（生物谷 Bioon.com）% u0 J# |' g' T5 d8 |! [
原始出处：Shi, L., Magee, P., Fassan, M. et al. A KRAS-responsive long non-coding RNA controls microRNA processing. Nat Commun 12, 2038 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-22337-3: q# [# d1 f8 @

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