脑转移癌细胞和胶质细胞的相互作用

yinfuhua

脑转移癌细胞和胶质细胞的相互作用: R3 _$ I$ f, S
来源：科学网 / 作者：孙学军 / 2015-10-20
) J: k2 Y+ e3 e+ y: h9 [癌细胞转移和人类的移民现象很类似，转移成功也需要随遇而安，移民需要适应当地文化和习惯，移民也能影响当地的文化和习惯。
) t' {9 W  g( ^9 Q癌细胞转移是威胁癌症患者生命的最重要原因，由于目标组织和原发组织往往存在非常大的微环境差异，因此癌症细胞成功转移需要癌细胞与远方目标器官组织细胞相互适应共同进化。同一起源的癌细胞转移到不同组织后其基因表达模式完全不同说明这种相互作用和进化确实存在。1 [4 E' [* C& ]% b  u, l
转移癌细胞和目标组织细胞之间的相互作用是影响转移瘤生长的关键因素。但是对癌细胞何时用何种方式从微环境中获得生长信号，目前了解比较少。最新《自然》在线发表一篇来自德克萨斯大学安德森癌症中心研究表明，肿瘤细胞分泌的外泌体是产生这种相互作用的关键信号。人类和小鼠肿瘤细胞一般都正常表达PTEN，这是一种抑癌基因，但是当癌症细胞转移到大脑，癌细胞会失去表达PTEN的能力，但是转移到非大脑的外周器官的肿瘤细胞仍然可以表达PTEN。奇怪的是，如果这种失去表达PTEN能力的脑内转移瘤细胞离开大脑，可以重新获得表达PTEN的能力。这说明大脑微环境存在抑制癌细胞表达PTEN的信号。进一步研究发现，这种表观遗传学调节信号是来自大脑星形胶质细胞。星形胶质细胞能分泌一种外泌体，这种外泌体能将PTEN基因表达调节的microRNA传递给癌细胞，microRNA能阻断肿瘤细胞表达PTEN。如果特异性删除星形胶质细胞阻断PTEN表达的microRNA基因，或者阻断星形胶质细胞分泌外泌体，都可以恢复肿瘤细胞表达PTEN的能力，抑制肿瘤在大脑内生长。# J4 I2 {& b; t% N% B* C* U
肿瘤细胞丧失PTEN表达能力的同时，分泌细胞因子CCL2的能力增强，这种细胞因子具有招募IBA1阳性细胞（小胶质细胞）作用，IBA1阳性细胞能促进肿瘤细胞分裂抑制细胞凋亡的作用。1 |9 C: `, z9 H
  ( h3 H8 Y  l" Y0 v  M6 a1 ?1 Z
这些研究结果表明，脑转移瘤在表达PTEN方面的可塑性是肿瘤细胞适应目标组织的一种重要方式，是肿瘤细胞和目标组织共同进化，癌症细胞成功转移的重要基础。这一发现也给转移瘤，尤其是脑转移瘤治疗提供了新的机会和思路。
8 X  T; V* \7 T2 I( r% Q* R$ o抑癌基因PTEN即MMAC1（ mutated in multiple advanced cancers 1），中文名为人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因，位于10q23.3，转录产物为515kb mRNA。属于PTP（proteintyrosine phosphatases）基因家族成员。PTEN蛋白产物含有一酪蛋白磷酸酶的功能区和约175个氨基酸左右的与骨架蛋白tenasin、auxilin同源的区域。PTEN的磷酸酶功能区包括(I/V)-H-C-X-A-G-X-X-R-(S/T)-G模体，后者也存在于酪氨酸和双重特异性磷酸酶中。双重特异性磷酸酶能使磷酸化的Tyr、Ser、Thr都去磷酸化。PTEN基因可以调控某种特殊蛋白的合成，而体内几乎所有组织都含有这种蛋白质。这种蛋白质作为一种肿瘤抑制因子，通过阻止细胞生长、分裂的速度过快或者分裂不受控制的方式，进而调控细胞分裂周期。PTEN酶可把信号传导给细胞，使细胞停止分裂并进入程序性死亡。这些功能可以阻止不受控制的细胞生长进而限制肿瘤的形成。有证据显示，PTEN酶还有协助控制细胞转移、细胞与周围组织的粘附和血管发生等功能。
( f  [- d0 _, @% l$ J0 Y+ B  1 f" L0 J+ {7 Q2 s5 y1 Z7 A# B
图1.脑内肿瘤细胞扩散。a - c星形胶质细胞在大脑中分泌的外泌体进入细胞间隙。外泌体携带可调节PTEN的miRNA，这种分子导致PTEN目标基因发生改变。c,d 失去PTEN功能的肿瘤细胞能分泌CCL2，促进肿瘤周围微环境对IBA1+/CCR2+髓细胞的招募。d、eIBA1+/CCR2+髓细胞提高转移性肿瘤细胞增殖和抑制细胞凋亡，促进肿瘤转移速度。: o) V. n% w, g( ]/ u