12年前的论文成现实！向淋巴结中注入5000万个肝细胞，在人体内长出第二个肝脏

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12年前的论文成现实！向淋巴结中注入5000万个肝细胞，在人体内长出第二个肝脏! B! f9 e/ C+ c6 \+ R; J  g7 I# F
来源：生物世界 2024-04-06 10:15) }/ q& J: p4 }/ R( ~3 C6 Q
将健康供体的肝细胞直接注射到患者的肝脏中将无法存活，而淋巴结可作为新生肝脏的潜在部位。这些豆状的小组织块作为免疫系统的一部分有助于抵抗感染，它们还具有扩张的能力，并且像肝脏一样过滤血液。
" w8 P8 q. [8 J- k4 V/ F" O. ?最近几年，基因编辑猪器官的异种移植吸引了全世界的目光，为缓解人类器官移植短缺带来了新的希望，中国科学家也在最近进行了基因编辑的猪肝脏和肾脏向脑死亡患者的移植手术。7 e/ T( J, T/ B* J8 j
而在2024年4月2日，LyGenesis 公司宣布，其 First in Class 的同种异体再生细胞疗法的2a期临床试验完成了首位患者给药。该疗法是将来自健康捐赠者的肝细胞注射到患者的上腹部淋巴结中，然后长出“迷你肝脏”，从而治疗终末期肝病（ESLD）。
( q# T# E) [9 T$ b该临床试验于2020年获得美国FDA批准，不仅将评估该疗法对患者的安全性、生存时间和治疗后的生活质量，还将有助于确定能够稳定患者健康状态所需的“迷你肝脏”的理想数量。目前，第一组接受治疗的患者将在单个淋巴结中注射5000万个肝细胞，如果证实安全的话，第二组患者将在3个淋巴结中共注射1.5亿个肝细胞，第三组患者将在5个淋巴结中注射共2.5亿个细胞。/ Y) c$ R& y$ R8 n
该公司的目标是在2025年年中之前招募12名终末期肝病患者参加2期临床试验，每位接受治疗的患者都会通过随访进行为期一年的密切监测，以检查移植的同种异体肝细胞的安全性、耐受性和有效性，并将于2026年公布临床试验结果。3 ~  D. V7 R" h4 Z
LyGenesis 公司联合创始人兼首席执行官 Michael Hufford 博士表示，我们首次在临床试验中用患者自己的淋巴结作为活体生物反应器来再生异位器官，这有可能成为再生医学的里程碑，帮助终末期肝病患者在自己的身体中长出新的功能性异位肝脏。如果该疗法取得成功，并获得FDA批准上市，我们将能够使用一个捐赠的肝脏治疗数十名终末期肝病患者，从而有助于扭转目前器官供需失衡的局面，让更多患者受益。
6 P7 C/ W$ [% J患者接受移植的肝细胞3 E5 p& r% q  j2 l: o
早在2012年，匹兹堡大学医学院的 Eric Lagasse 教授团队在 Nature Biotechnology 期刊发表论文，证实了淋巴结可以支持来自多个组织的健康细胞的植入和生长。将肝细胞注射到小鼠淋巴结中足以产生足够的异位肝脏并挽救患有致命代谢疾病的小鼠，将胰岛细胞注射到小鼠淋巴结可以恢复其正常的血糖控制。& t# C, R( r: B5 k0 w) A% K
向淋巴结中注入肝细胞（图中绿色），将淋巴结转化为迷你肝脏
0 G8 V; X+ m* e: ~: N! W# H4 f此后， Eric Lagasse 教授等人创立了 LyGenesis 公司，致力于开发新型细胞治疗平台，利用患者自己的淋巴结作为生物反应器来生长功能性异位器官。目前 LyGenesis 公司的在研项目包括产生异位肝脏（用于治疗终末期肝病）、异位胸腺（用于抗衰老）、异位胰腺（用于治疗1型糖尿病）和异位肾脏（用于治疗肾脏疾病）。
7 j  G( q' C! c% GEric Lagasse 教授表示，将健康供体的肝细胞直接注射到患者的肝脏中将无法存活，而淋巴结可作为新生肝脏的潜在部位。这些豆状的小组织块作为免疫系统的一部分有助于抵抗感染，它们还具有扩张的能力，并且像肝脏一样过滤血液。更重要的是，成年人体内有500-600个淋巴结，将其中一个或几个转化为其他用途，不会对淋巴结的整体功能产生太大影响。
% B6 N- l( Q0 C此前在猪上进行的研究显示，对于肝脏衰竭的猪，将健康肝细胞注射到其淋巴结后两个月内就形成了“迷你肝脏”，其细胞结构类似于健康肝脏。研究团队还在“迷你肝脏”中发现了运输胆汁的细胞（胆汁是由肝脏产生的消化液），此外，他们没有观察到胆汁酸的积累，这表明“迷你肝脏”正在处理胆汁。
: j! _# G2 B/ c+ v1 t) |( f这些“迷你肝脏”仅仅达到10%-30%的肝脏质量，就足以对终末期肝病患者产生有意义的影响。但目前还不清楚这些“迷你肝脏”在人体淋巴结中到底会长到多大，LyGenesis 公司联合创始人兼首席执行官 Michael Hufford 博士表示，有理由认为这些迷你器官不会在淋巴结中无限制地生长。这些“迷你肝脏”依靠来自衰竭肝脏的化学求救信号来生长。一旦新长出的“迷你肝脏”能够进行稳定的血液过滤，它们就会停止生长，因为求救信号消失了。) m5 o. p- S& Q2 X* k
这些“迷你肝脏”并不能解决终末期肝病的所有并发症，LyGenesis 公司希望它作为一种权宜之计，帮助终末期肝病患者得以等到合适的肝脏移植供体，或者改善健康状况让他们能够接受肝脏移植。* ~" Z: g5 `2 H5 v' ?
如果这项临床研究成功，那么就值得进一步探索是否可以使用来自患者自身的干细胞或基于iPSC的细胞向淋巴结移植，从而无需使用免疫抑制药物来防治患者的移植细胞的排斥。) x- J: L1 o2 S

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