双诱导方案及缓解后强化治疗对急性髓性白血病的疗效研究 - 国内文献区干细胞之家



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发表于 2009-3-3 12:33 |只看该作者 |倒序浏览 |打印

作者：评价者：杜欣  文献合成者：吴穗晶作者单位：广东省人民医院血液科，广州５１００８０ ) O" U7 q( a, J: i- {# K

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      # Z* ]( G" W1 Q  {$ w9 g
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                  7 G! N2 e( I* h8 o' m
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      7 E$ u' c' ~; p

      4 Z) E. v: B7 \4 g9 F

      【关键词】急性髓性白血病　双诱导方案　阿糖胞苷　自体干细胞移植' Y2 Z8 m6 d2 F. t' f
   　　ＳｔｕｄｙｏｆＤｏｕｂｌｅＩｎｄｕｃｔｉｏｎａｎｄＰｏｓｔｒｅｍｉｓｓｉｏｎＩｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎＴｈｅｒａｐｙｆｏｒＡｃｕｔｅＭｙｅｌｏｉｄＬｅｕｋｅｍｉａ／／Ｒｅｖｉｅｗｅｒ：ＤＵＸｉｎ，ＬｉｔｅｒａｕｒｅＣｏ-ｗｏｒｋｅｒ：ＷＵＳｕｉ-ｊｉｎｇ4 }4 M' c6 l, e, |! m. O

　　Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ；ｄｏｕｂｌｅｉｎｄｕｃｔｉｏｎ；Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ（Ａｒａ-Ｃ）；ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ8 b; ~8 r( |( v# q$ v

　　Ｒｅｖｉｅｗｅｒ’ｓａｄｄｒｅｓｓ：ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ，ＧｕａｎｇｄｏｎｇＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＰｅｏｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１００８０，Ｃｈｉｎａ2 d2 G/ V2 f( K( V( K$ W

) n7 s$ {& ^; \) M, Q0 u
- L# V' d& {5 O4 n1 p
１文献类型

　　治疗。
2 k% ~0 r& U3 e
２证据水平8 ?) D+ e% e# y; v& a6 u0 P# t  r
0 Q" o, R0 p: i) i& s
　　１ｂ。
. o& f: x+ g, o$ g
３文献来源
0 x) k3 H7 l) }7 j
　　ＢｕｃｈｎｅｒＴ，ＢｅｒｄｅｌＷＥ，ＳｃｈｏｃｈＣ，ｅｔａｌ．Ｄｏｕｂｌｅｉｎｄｕｃｔｉｏｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｅｉｔｈｅｒｔｗｏｃｏｕｒｓｅｓｏｒｏｎｅｃｏｕｒｓｅｏｆｈｉｇｈ-ｄｏｓｅｃｙｔａｒａｂｉｎｅｐｌｕｓｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅａｎｄｐｏｓｔｒｅｍｉｓｓｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｂｙｅｉｔｈｅｒａｕｔｏｌｏｇｏｕｓｓｔｅｍ-ｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｏｒｂｙｐｒｏｌｏｎｇｅｄｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｆｏｒａｃｕｔｅｍｙｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００６，２３（１６）：２４８０－２４８９．) R1 S( z! C1 e  D- g

４背景

　　已有多中心试验表明，无论在急性髓性白血病（ａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ，ＡＭＬ）的诱导治疗还是在缓解后的治疗中，化疗药物均呈剂量依赖性：在诱导治疗中联合使用大剂量的阿糖胞苷（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ，Ａｒａ-Ｃ），较之联合标准剂量者，无复发生存率（ｒｅｌａｐｓｅ-ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ，ＲＦＳ）得到明显提高；骨髓缓解后巩固１疗程，然后进行每月一次的骨髓抑制性维持化疗，较之不作维持者，ＲＦＳ也同样有所提高。那么对各种具有不同预后因素的ＡＭＬ患者，在诱导治疗时加用１疗程大剂量Ａｒａ-Ｃ组成双诱导方案；缓解后采用自体干细胞移植（ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ａｕｔｏ-ＳＣＴ）以达到清髓性化疗目的，这些方案能否使患者有更大收益，有待研究。

５目的
# Y2 s4 [- h- g) `3 e0 _
　　评估发病时使用双诱导方案，缓解后使用Ａｕｔｏ-ＳＣＴ或延长维持化疗的ＡＭＬ患者的疗效。8 k& S4 l/ d' E  X4 [1 w
# w/ u+ U& K6 R6 i! ]
６条件
. G9 m' [* O* x3 b( r2 e: `- R5 t
　

　　研究单位包括德国的５２个医学研究中心。研究时间：１９９９－０６至２００５－０２。
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７方法
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　　多中心随机对照研究。" s0 K! V* c( ^  }) c

８对象
9 @( n; d0 D4 K) w, O; B: ~
　　入组标准：年龄大于１６岁ＡＭＬ患者，之前未接受过白血病治疗。分型根据ＷＨＯ标准，包括原发性ＡＭＬ、继发性ＡＭＬ、高危骨髓增生异常综合征（ＭＤＳ-ＲＡＥＢ-Ⅱ）。患者签署知情同意书，被随机分配到１个标准剂量Ａｒａ-Ｃ疗程和１个大剂量Ａｒａ-Ｃ疗程组成的ＴＡＤ-ＨＡＭ双诱导方案组或２个大剂量Ａｒａ-Ｃ疗程组成的ＨＡＭ-ＨＡＭ组。缓解后接受延长维持治疗（６０岁以下或以上）或ａｕｔｏ-ＳＣＴ（小于６０岁）。共１７７０例患者。; ~' _4 `% e, w9 h
2 g; r& T% F6 o$ k$ b; k! Z
　　排除标准：急性早幼粒性白血病被排除在外。
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９干预

　　根据患者年龄、核型（良好、中等、不良）、白细胞数目、乳酸脱氢酶等分层随机分组，分为ＴＡＤ-ＨＡＭ组和ＨＡＭ-ＨＡＭ组二组。ＴＡＤ为：Ａｒａ-Ｃ１００ｍｇ／（ｍ２·ｄ），ｄ１～ｄ８（ｄ１、ｄ２，持续静注；ｄ３～ｄ８，每次静注３０分钟，ｑ１２ｈ）；柔红霉素６０ｍｇ／（ｍ２·ｄ），每次静注６０分钟，ｄ３～ｄ５；巯嘌呤口服１００ｍｇ／ｍ２，ｑ１２ｈ，ｄ３～ｄ９。ＨＡＭ为Ａｒａ-Ｃ３ｇ／ｍ２（＜６０岁），１ｇ／ｍ２（≥６０岁），ｑ１２ｈ，ｄ１～ｄ３，均为每次静注３小时；米托蒽醌１０ｍｇ／（ｍ２·ｄ），每次静注１小时，ｄ３～ｄ５。治疗１疗程后复查骨髓，年龄小于６０岁或虽大于６０岁但骨髓原始细胞＞５％者继续第２疗程ＨＡＭ。无论年龄大于或小于６０岁，缓解后的患者都采用类似ＴＡＤ方案巩固１疗程后，然后随机分为维持化疗组和ａｕｔｏ-ＳＣＴ组。维持化疗组：每月１次的化疗持续３年，方案为Ａｒａ-Ｃ１００ｍｇ／ｍ２，ｑ１２ｈ，皮下注射，ｄ１～ｄ５；柔红霉素４５ｍｇ／（ｍ２·ｄ），每次静注６０分钟，ｄ３、ｄ４；巯嘌呤１００ｍｇ／ｍ２，ｑ１２ｈ，ｄ１～ｄ５；或以环磷酰胺１ｇ／ｍ２，ｄ３来代替柔红霉素以进行序贯治疗。在中性粒细胞＜０．５１０９／Ｌ或血小板＜２０１０９／Ｌ时药量减少５０％。ａｕｔｏ-ＳＣＴ组：预处理方案为口服白消安４１ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），共４天；静脉环磷酰胺６０ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），共２天。
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+ _# p+ K$ y9 c8 Y

１０评价指标

　　不良反应、完全缓解率（ｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｍｉｓｓｉｏｎ，ＣＲ）、总生存率（ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ，ＯＳ）、无复发生存率（ＲＦＳ）、缓解持续时间（ｒｅｍｉｓｓｉｏｎｄｕｒａｔｉｏｎ，ＲＤ）。, {, a8 ?2 L) c1 V$ r
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１１主要结果) m; K' S% g* R
: v2 F: r. m, S
　　入组病例在年龄、核型（良好、中等、不良）、白细胞数目、乳酸脱氢酶等分布上大致均衡。由于在诱导治疗中第１疗程的毒性反应、复发等因素的影响，仅８７％年龄小于６０岁患者、３７％年龄大于６０岁患者坚持完成双诱导方案。ＴＡＤ-ＨＡＭ组和ＨＡＭ-ＨＡＭ组不良反应无明显差异。尽管对于超过６０岁的患者，第１疗程采用ＨＡＭ比用ＴＡＤ化疗后ＣＲ率高（３６％ｖｓ．３０％，Ｐ＝０．０４９），但在加用１疗程ＨＡＭ完成双诱导后，无论年龄在６０岁以上或以下，ＣＲ率无明显差异。ＯＳ、ＲＤ在不同年龄的ＴＡＤ-ＨＡＭ组和ＨＡＭ-ＨＡＭ组均无差异；在维持治疗组和ａｕｔｏ-ＳＣＴ组也无显著差异。见表１和表２。8 F( Y: a7 X% q7 i2 N+ B  ^8 g, h8 N
* _& _& e% C' t& u3 }0 _
　　但需要注意的是ａｕｔｏ-ＳＣＴ组的治疗会受到以下因素影响：干细胞动员不足而放弃移植（３７／２８７）、由于移植禁忌证比维持治疗禁忌证常见（４０／２８７ｖｓ．１２／２７７）而有部分患者不得不放弃移植、ａｕｔｏ-ＳＣＴ组中选择异基因干细胞移植比维持治疗组多（７４／２８７ｖｓ．５４／２７７）。有９８例患者行异基因干细胞移植，３年ＯＳ无差异，但ＲＦＳ比维持治疗组高（７７％ｖｓ．４６％，Ｐ＝０．００７）。

１２结论' y' b6 f* c2 N* \
) o" j9 D5 u+ ]
　　通过加用１疗程大剂量Ａｒａ-Ｃ组成双疗程来强化诱导方案，以及缓解后用ａｕｔｏ-ＳＣＴ来巩固治疗，并不能使ＡＭＬ患者有更多得益。异基因干细胞移植对于有合适家人作供者的患者来说，需经历移植相关死亡风险，但具有高抗白血病效应，能减少复发的威胁，不失为一个较好的选择。
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１３评论1 A3 J; v$ m9 f2 V+ J

　　近年来的临床研究证实，增加剂量可提高疗效，尤其是缓解后使用含大剂量的Ａｒａ-Ｃ的强化治疗，可明显改善部分患者的总生存［１，２］。在诱导缓解阶段，通过增加Ａｒａ-Ｃ剂量能否进一步改善患者的长期生存，已有国际多中心大样本随机研究的结果。如澳大利亚白血病研究组及美国西南肿瘤研究组的结果显示，大剂量Ａｒａ-Ｃ可使患者的ＤＳＦ显著延长，但对ＣＲ率及ＯＳ率的影响并不优于标准剂量ＤＡ方案［３，４］。Ｋｅｒｎ等关于大剂量阿糖胞苷在ＡＭＬ治疗中的作用的荟萃分析显示大剂量阿糖胞苷对年轻ＡＭＬ患者有益［５］。0 F$ l/ |0 Q" N) O

　　“ＤＡ３＋７”方案是目前临床应用急性髓性白血病（ＡＭＬ）的标准诱导治疗方案，即柔红霉素［ＤＮＲ，４５～６０ｍｇ／（ｍ２·ｄ），第１～３天］＋阿糖胞苷［Ａｒａ-Ｃ，１００ｍｇ／（ｍ２·ｄ），静脉持续滴注，第１～７天］。该方案对于年龄＜６０岁的ＡＭＬ患者，完全缓解率（ＣＲ）可达６０％～８０％，５年总生存率（ＯＳ）为３０％，而年龄 ≥６０岁的ＡＭＬ患者ＣＲ率仅４０％～５５％，５年ＯＳ为５％～１５％，其疗效并不十分令人满意［６］。临床值得关注的是，在标准诱导缓解治疗方案中，再加入一个含大剂量Ａｒａ-Ｃ或二个诱导缓解治疗均采用含大剂量Ａｒａ-Ｃ的联合化疗（此即双诱导方案），提高诱导缓解阶段的剂量强度，继而在缓解后进行清髓性的自体造血干细胞移植，是否可进一步提高疗效。
4 R# I* I" C2 ~0 A8 I
　　本文就此问题展开了多中心、大样本、随机对照临床试验。该试验规模较大，共有５２家医院参与。１７７０例初治的ＡＭＬ患者，被随机分配到含一个标准剂量和一个大剂量Ａｒａ-Ｃ组成的ＴＡＤ-ＨＡＭ或二个均为大剂量Ａｒａ-Ｃ的ＨＡＭ-ＨＡＭ双诱导缓解方案组。缓解后接受３年的维持治疗或对于年龄小于６０岁的患者行自身造血干细胞移植（ａｕｔｏ-ＳＣＴ）。试验设计通过分层随机的方法消除了年龄、原发或继发急性髓性白血病、高危的骨髓增生异常综合征、初诊时白细胞数量、乳酸脱氢酶等对结果的影响。研究结果显示，双诱导方案中含一个或二个大剂量阿糖胞苷对ＡＭＬ的ＣＲ、ＯＳ、ＲＤ均无影响；缓解后采用３年的维持治疗或自体移植后，二组ＯＳ、ＲＤ无显著性差异。该结果提示，对于ＡＭＬ患者的化疗效果，并非增加剂量就一定能够提高患者的长期生存。另外，异基因造血干细胞移植作为缓解后的一种治疗手段，尽管二组总的生存率无差别（５６％ｖｓ．６０％，Ｐ＝０．６５），但移植组３年ＲＦＳ明显优于维持治疗组（７７％ｖｓ．４６％，Ｐ＝０．００７）。因此，进一步降低移植相关死亡率有助于提高异基因造血干细胞移植的疗效。% O- J' T: U* v4 x2 n+ c+ N
7 Q5 j# D; T1 Z( L* B
　　在ＡＭＬ经历了４０年联合化疗的今天，对于年龄＜６０岁，并具有良好核型的ＡＭＬ患者已取得较大进展，这主要得益于现代强有力的支持治疗、诱导化疗、大剂量Ａｒａ-Ｃ巩固化疗，可使５０％～６０％的患者长期生存。但对于大多数老年ＡＭＬ患者，远期效果仍不满意［７］。因此，寻找新的化疗药物和新的组合方案以及在分子水平的靶向治疗值得今后研究［８，９］。; V8 h( y" O1 q- g3 I( Q
      【参考文献】; U, W9 U- K: g# [( H+ E, b3 N' T
　ＢüｃｈｎｅｒＴ，ＨｉｄｄｅｍａｎｎＷ，ＢｅｒｄｅｌＷＥ，ｅｔａｌ．６-ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ，ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ，ａｎｄｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（ＴＡＤ）ａｎｄｈｉｇｈ-ｄｏｓｅｃｙｔａｒａｂｉｎｅａｎｄｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ（ＨＡＭ）ｆｏｒｉｎｄｕｃｔｉｏｎ，ＴＡＤｆｏｒｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ，ａｎｄｅｉｔｈｅｒｐｒｏｌｏｎｇｅｄｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｂｙｒｅｄｕｃｅｄｍｏｎｔｈｌｙＴＡＤｏｒＴＡＤ-ＨＡＭ-ＴＡＤａｎｄｏｎｅｃｏｕｒｓｅｏｆｉｎｔｅｎｓｉｖｅｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎｂｙｓｅｑｕｅｎｔｉａｌＨＡＭｉｎａｄｕｌｔｐａｔｉｅｎｔｓａｔａｌｌａｇｅｓｗｉｔｈｄｅ-ｎｏｖｏａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ（ＡＭＬ）：ＡｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌｂｙｔｈｅＧｅｒｍａｎＡＭＬＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＧｒｏｕｐ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００３，２１：４４９６－４５０４． & x' |) G8 `& p. g4 }7 U0 \* T
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8 Q5 d  u, Q( r7 z4 f% j$ w# [
* s! g, Z; m, C+ z# L9 p
　　ＬｉｔｚｏｗＭＲ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓａｎｄｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄａｎｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］．ＣｕｒｒＯｐｉｎＨｅｍａｔｏｌ，２００７，１４（２）：１３０－１３７．

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