长寿克隆猪让异种器官移植“翘首可待”

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长寿克隆猪让异种器官移植“翘首可待”( P. |7 R7 j  j- n. z
来源:科技日报 / 作者:李 禾 / 2017-02-16
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& [6 G6 B) A- l图为 6 岁的基因敲除猪及其仔猪。+ }# w9 ]- W4 G: e
因担忧一项中国学者研究涉及到用不正当来源的器官进行移植手术，国际期刊《Liver international》决定撤回一篇在线发表的论文。做出决定之前，期刊曾要求论文作者所在单位在今年 2 月 3 日前提供证明器官来源的资料，但没有得到回应。
. b8 L/ G( x2 b) ^! q( L* z9 R: {中国农科院北京畜牧兽医研究所副研究员潘登科日前在接受科技日报记者专访时表示，论文的撤回显示了我国供体器官的严重短缺现状。我国首例敲除α-1,3 半乳糖苷转移酶基因克隆猪现已 6 周岁，依然能够正常产仔，这预示着基因敲除克隆猪身体健康，让异种器官移植“翘首可待”。
# ]' u4 H$ k2 S) L& O不足 1% 的人得到移植治疗
' q/ W" ^7 w- F# F我国每年约有 150 万人需进行器官移植，但每年仅约 1 万人能得到移植治疗。供体器官的严重短缺使许多患者因等不到所需的器官而死亡，这已经成为亟待解决的社会问题。潘登科说：“解决这一问题的重要途径是利用基因修饰猪的器官作为供体进行异种移植。”
8 x: R3 E; D) j' n7 ~, T4 O人类属灵长类动物，虽然与灵长类其它动物在生理解剖和新陈代谢等方面相似，但灵长类动物世代间隙长，繁殖率低，一胎一仔，饲养成本也较高，很难满足人的器官移植需求。多数灵长类动物在国际上属保护动物，不利于临床推广。
8 n( Z* t: _, K* F/ F5 j' i猪与人的器官大小、解剖和生理生化相近，生长周期较短，是异种器官移植的理想供体。早在 2005 年国外科学家把猪的器官移植到狒狒身上，狒狒在接受心脏移植后存活了 179 天，肾脏移植后存活也达到了 83 天。国外也曾把猪的胰岛细胞移植给一只患有糖尿病的狒狒，使这只狒狒的血糖在一年内都相对稳定，基本达到临床效果。( D. }! q4 D+ {! Y$ i$ I0 \
基因敲除解决移植超急性排斥8 c8 L0 j- b8 \% G
虽然猪是“异种器官移植”的最佳选择对象，但猪器官移植到人体后，会发生多种免疫排斥反应。特别是超急性排斥反应使移植器官与受体血管接通数分钟至 24 小时内，发生排斥而丧失功能。潘登科说，导致超急性排斥反应的主要原因是人体内天然抗体能识别猪细胞表面的α-1,3- 半乳糖。敲除α-1,3 半乳糖苷转移酶基因就可去除α-1,3-Gal 抗原，克服超急性排斥。7 a# W# ]0 h' r9 [' R( C$ x
潘登科带领团队在 2011 年获得我国首例敲除α-1,3 半乳糖苷转移酶基因的克隆猪。即采用了体细胞基因敲除和克隆技术，将猪胎儿成纤维细胞的α-1,3 半乳糖苷转移酶基因敲掉。然后将敲除掉基因的体细胞放入去核后卵子内构建克隆胚胎，再将胚胎移植到代孕母猪体内，直至生产出敲除α-1,3 半乳糖苷转移酶基因的克隆猪。3 `+ _3 }9 V) f* E
这也使我国成为继美国、日本和澳大利亚等少数几个掌握此技术的国家。& m# g2 z1 W% h! N- b2 K* ]+ x8 K
创移植后存活时间最长纪录
8 l4 o7 c2 O  K4 s' @6 B! s8 a克隆羊多莉是世界上第一只用已分化的成熟的体细胞，即乳腺细胞克隆出的羊。体细胞克隆技术虽然取得突破，但许多克隆动物存在缺陷或者降生后早亡。# h+ m6 n; r1 W3 h% j# F0 a1 \
2003 年 2 月，6 岁半的多莉因肺部感染而被科研人员实施“安乐死”。普通绵羊通常可存活 11 到 12 年。世界第一头体细胞克隆动物多莉羊寿命仅 6 岁半就壮年早逝。因此，克隆动物的早衰也是异种器官移植必须攻克的难题。
! x  W" ~# }- A" J8 c3 y  r4 T猪寿命最长为 20 年左右，一般母猪 3—4 年后生产性能下降就会被淘汰。潘登科说，敲除α-1,3 半乳糖苷转移酶基因克隆猪不仅已存活 6 年，并于今年 1 月 5 日正常产仔 6 头。至此，该基因敲除克隆猪已繁殖 3 代，四世同堂。正常产仔充分说明克隆、敲除基因对该猪的健康和繁殖没有什么影响，打消了对基因敲除克隆猪健康的担忧。% j8 k+ G$ O3 v7 v$ |  h
据介绍，基因敲除猪的器官寿命可超过 6 年甚至 10—20 年。: O; T2 t7 {. A2 F3 a
2013 年 5 月 7 日，在西京医院肝胆胰脾外科主任窦科峰教授主持下，西京医院成功实施了世界首例转基因猪—藏酋猴肝移植手术，移植后存活了 14 天，比当时的世界纪录还长了 3 天。其中，供体猪就是潘登科课题组培育的敲除超急性排斥基因的克隆猪。' H1 L5 l  `: ?/ K5 B: D8 b/ V
潘登科说，从医学临床上来看，肝移植手术后能存活 1 个月，就能解决急性肝衰竭问题，这次猪—猴肝移植试验向人类异种肝器官移植迈进了成功的一步。
  {- D; H" c8 {克隆研究不仅对胚胎学、发育遗传学、医学有重大意义，而且也有巨大的经济潜力。克隆技术不但可以用于器官移植，也可以通过这项技术改良物种，给畜牧业带来好处。克隆技术若与转基因技术相结合，可大批量“复制”含有可产生药物原料的转基因动物，从而使克隆技术更好地为人类服务。
6 Z  Q! y0 z7 v  U- D潘登科还带领团队成功研发了我国首例含“鱼油”的克隆猪。潘登科说，这种克隆猪体内富含ω- 3 多不饱和脂肪酸。这项研究让猪肉成为“保健品”，不仅营养丰富、增强身体免疫力，还能降低患心脑血管疾病的概率。6 ]6 H( X8 C3 x1 O' K1 p

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用基因敲除克服了超急性排斥，确实把异体器官移植最大的技术壁垒解决了