Nature子刊：最常见急性淋巴细胞白血病亚型的遗传特征

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Nature子刊：最常见急性淋巴细胞白血病亚型的遗传特征- R6 S8 S3 e- ^/ B! c
来源：测序中国 / 作者： / 2016-10-302 T8 H" w  X1 D* K- n$ k* Z% T0 M
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来自圣犹达儿童研究医院、华盛顿大学儿科癌症基因组项目（PCGP）和儿童肿瘤学小组（COG）的国际研究小组确定了儿童中最常见癌症亚型B前体急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的遗传变化。在该疾病中两种转录因子DUX4和ERG发生了遗传变化，这些蛋白密切控制人血细胞中其他关键基因的活性。相关研究结果发表于10月24日在《Nature Genetics》杂志上。
% Y1 M; W9 N/ }  B6 j" s6 P白血病是最常见的儿童癌症类型，急性淋巴细胞白血病（ALL）占儿童癌症的约30%。B-ALL是ALL的最常见类型（约80%）。在B-ALL中，称为B细胞淋巴母细胞的未成熟白血细胞在血液和骨髓中快速增殖和积累。- h- f0 x+ {! e
文章通讯作者、圣犹达病理科的Charles Mullighan说，“我们进行这项研究的原因是由于缺乏许多B-ALL病例的遗传基础的信息。我们发现了来自一些患者的血液样品中的独特基因模式，于是想要确定该信号背后的潜在分子事件。”
" u( [4 |/ q( ]3 O( O1 n转录因子DUX4和ERG的异常导致B-ALL
+ i, p4 i* s( z0 R研究人员研究了一组1,913名B-ALL患者，以了解该亚型的遗传基础。这组患者包括儿童、青少年和年轻成人。微阵列和转录组测序鉴定出这些B-ALL患者中的7.6%具有科学家想要进一步描述的独特遗传谱。
1 T* n4 b% x5 F科学家发现了一个独特的机制，可解释转录因子是如何导致白血病发展的。Mullighan说，“我们的工作揭示，在B-ALL中有一系列的分子事件，涉及两个转录因子的相互作用。”
* Q& M+ z; E- C% G# x! @9 U转录因子是结合特定DNA序列的蛋白质，调节从DNA到mRNA的遗传信息的表达。 ChIP测序，一种允许研究人员分析蛋白质如何与DNA互作的方法，是揭示两个转录因子之间关系的关键。测序研究发现转录因子基因DUX4的重排发生在所有B-ALL病例中，导致DUX4的高水平表达。DUX4结合到转录因子ERG的基因上，导致ERG的表达下调。ERG表达的下调通过缺失部分基因或通过另一种形式的ERG（ERGalt）的表达来损害ERG的功能。在这两种情况下，观察到ERG转录因子的活性丧失，其导致白血病。( @7 p# Z2 ?4 o# W: d
文章第一作者、圣犹达计算生物学系Jinghui Zhang博士说，“DUX4融合与异常ERG异构体之间关系的发现使用了我们开发的新型计算方法，把全基因组测序、RNA-seq和ChIP-seq数据整合在了一起。”B-ALL亚型的基因组景观也可以使用ProteinPaint（pecan.stjude.org）进行可视化，ProteinPaint是圣犹达开发的一种强大的交互式工具，用于检查儿科癌症突变和基因表达。
, W8 N- y: w1 z& [3 Q( a文章共同作者、McDonnell基因组研究所助理主任和圣路易斯华盛顿大学医学院肿瘤科计算生物学主任Li Ding指出：“我们的数据显示，DUX4的基因重排存在于所有具有不同基因表达谱的患者中。DUX4的基因重排是在白血病发生的早期获得的克隆事件。”" m# A" K- G. \& j
文章共同作者、费城儿童医院肿瘤科主任Stephen Hunger说，在发现DUX4异常之前，尚未完全了解这种相对常见的B-ALL亚型的基因缺陷。他说，“这些结果强调，还有更多关于ALL的遗传变化的知识需要被了解，这种知识可以帮助改善患者的治疗。”
' j/ L; m+ W. A研究人员希望这两个转录因子之间关系的确定将导致新的诊断检测的产生。即使存在其他有害的遗传突变，DUX4/ERG ALL也与有利的结局相关。目前，只有转录组或基因组测序有助于识别DUX4重排。科学家说，其他检测方法，例如荧光杂交或显微镜下染色体的目视检查（核型分析），不足以识别DUX4的遗传变化。
9 W. ]0 @: L% I参考文献：Deregulation of DUX4 and ERG in acute lymphoblastic leukemia. Nature Genetics (2016) doi:10.1038/ng.3691
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