如何预测和预防CAR-T治疗过程中的安全风险

yinfuhua

如何预测和预防CAR-T治疗过程中的安全风险  u0 ~% Q" V  d* {! r: c
来源：美中药源 / 作者： / 2016-03-08
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嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法是制药工业当下最大的开发热点之一。CAR-T的发展史曾经遭遇过几次过山车般的历程，而这些惊险多半与安全性有关。CAR-T的制备过程就存在极大风险。早期的CAR-T临床试验因产品制备过程中质量问题导致临床上超敏反应（Anaphylactic reaction），几次被FDA喊停。超敏反应如果应对不及时，则可能致死。随着技术的进步，超敏反应已经不是第一个安全考量，而cytokines storm （细胞因子风暴）或cytokines release syndrome（细胞因子释放综合症）上升为头号安全风险。细胞因子释放综合症是基于T细胞的激活，是T细胞激活活性的一个反应，所以副作用是与CAR-T的治疗机制正相关的临床反应。, C/ R4 v0 u! }/ L& u+ [
目前以CD-19为靶点的CAR-T细胞疗法在治疗ALL、CLL、和NHL领域捷报频传，多亏了有抗IL-6抗体。首例CAR-T的使用中病孩高烧不退，一查血相，IL-6达到百倍于正常值，幸好主治医生想到抗IL-6抗体Tocilizumab（Actemra）。抗体使用之后，高烧得以控制。若这例病人因高烧致死，恐怕CAR-T走不到今天的光景。: e$ N$ B( y0 v
众所周知，细胞因子释放综合症是目前为止CAR-T治疗过程中最严重的副作用。在CAR-T的给药过程中，病人几乎都会发生，但程度不同，因而应对处理的方式也不同。根据CTCAE的标准，4-5级为极严重型，是致死性的。那么是否有一个快速检测方法可以预判症状的严重程度以便达到有效预防？宾西法尼亚大学儿童医院的David T Teachey医生找到两个具有预判性的生物标记物（Biomaker）。Teachey对51位CAR-T治疗患者细胞因子释放综合症的症状分级与血清中细胞因子水平进行分析。51位CAR-T治疗患者中48位发生了细胞因子释放综合症，大多为中低度反应，然而14例病人发生了严重的细胞因子释放综合症，共有21人接受了抗IL-6抗体治疗用于控制高烧。回归性分析发现有两个细胞因子在接受CAR-T治疗的头三天达到高峰值：一个是干扰素嗄玛（INFδ），一个是叫做Sgp-130的蛋白，这种蛋白是IL-6的拮抗剂，从侧面反映IL-6的升高。David T Teachey医生通过回归性分析，发现三种细胞因子的标志性图谱（signature）与细胞因子释放综合症预测相关，相关程度超过96%。Teachey医生说也许没有最好的预测方法，但48小时内测几个关键性细胞因子，对严重程度的预判和应对是很有帮助的。笔者以外同时测INFδ、IL-6、和sgp-130应该简单易行，不失为一个危险预测预访的办法。
9 O5 y# d; T4 g$ o" A( N! s著名的CAT-T细胞疗法公司Juno Therapeutics的科研人员也在开发类似检测手段用于预测和预防细胞因子释放综合症。在FDA继续提高安全性门槛的今天，安全风险的控制能力直接影响到报批，谁也不敢掉以轻心。
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cneagle66

多谢分享。有无相关的参考文献？另外，文中的外周血检测“干扰素嗄玛（INFδ）”，是不是有文字错误？是r还是δ？

yinfuhua

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应该是IFN-r