中西医结合治疗慢性粒细胞白血病新进展 - 国内文献区干细胞之家



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发表于 2009-3-3 12:37 |只看该作者 |倒序浏览 |打印

作者：邓姝  沈建平  沈一平  周郁鸿作者单位：浙江中医药大学附属第一医院  杭州  310053 4 a, c  |) ]+ p# i2 y! ]; k

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      【摘要】  　　近年来,慢性粒细胞白血病（CML）中西医的治疗在以往的基础上有了长足的进展,针对BCRABL酪氨酸激酶开发抑制剂是CML靶向治疗的重点，骨髓移植是治疗CML最理想的方法，同时随着对CML信号传导途径的深入研究，个体化治疗也将成为可能。而中医对本病各家认识不一，但都不离虚、毒，瘀三个环节。
      【关键词】慢性粒细胞白血病；羟基脲；分子靶向；造血干细胞移植；中医药治疗；综述/ I" L9 w7 C5 f: L# ]! r
   　　　Review on CML Treated with Combination of TCM and WM

　　Deng Shu，Shen Jieping，Shen Yiping，et al

　　First Hospital Affiliated to Zhejiang Chinese Medical University，Hangzhou（310053）

　　Abstract：In recent years，CML treated with combination of TCM and WM has got great achievement on the basis of before.Pointing to the emphasis that the inhibitor of BCRABL tyrosine kinases is the target treatment of CML，and marrow transplantation is the most ideal method for CML，meanwhile，with further research on CML signal transmitting route，individualized treatment will be possible.Though every expert has his own idea to the disease from TCM，it still concerns 3 links of deficiency，toxin and stasis.

　　Key words：CML；hydroxyacrbamide；molecular target；transplantation of bloodproducing dry cell；TCM therapy；review% v- w  Q) h/ w

慢性粒细胞白血病（CML）是一种造血干细胞克隆增生性疾病,骨髓以粒系增生,外周血白细胞增多及脾肿大为主要特征。90%以上患者骨髓细胞中存在特征性的费城染色体（ph染色体）和/或BCR/ABL融合基因。中位生存期3～4年,全球年发病率约为1/10万,约占成人白血病的15%～20%,各年龄阶段均可发病,以中年为主,男女比例为1.4∶1。近年来,CML中西医的治疗在以往的基础上有了长足的进展,现分别综述如下。

　　1单药治疗- g2 N5 y$ S5 \9 A6 Z& D1 m
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羟基脲（HU）为细胞周期特异性抑制DNA合成的药物,曾被推荐为CML单药治疗的首选药，但加速期CML疗效差,急变期CML基本无效。2马利兰（BU）属烷化剂,为细胞周期非特异性药物,对大多CML慢性期患者疗效确切,但有明显不良反应如骨髓抑制、皮疹、肺间质纤维化等。3干扰素（IFNa）治疗CML至今已近20年历史,曾作为不能进行异基因干细胞移植的ph CML的一线治疗。但在2006年版NCCN CML治疗指南中已将其调整为二线用药。
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　　2分子靶向治疗

　　2.1伊马替尼（ Imatinib）人工合成的特异性酪氨酸激酶抑制剂（STI571,商品名Gleevec）是2苯氨嘧啶的衍生物,可抑制PH阳性白血病克隆的增殖和抗凋亡作用,成为第一个成功治疗PH阳性CML的靶向药物［5］，新近的研究表明它能增强抗原提呈细胞的抗原提呈功能,并解除T细胞对于肿瘤的免疫耐受［6］。伊马替尼能获得明显高的主要细胞学遗传学反应和完全细胞遗传学反应因此研究人员提出伊马替尼可作为CML早期的一线治疗药物,目前临床推荐剂量慢性期400mg/d,加速期,急变期600-800mg/d。

　　2.2Dasatinib 在结构上与伊马替尼无关,它活化的构型结合到abl,不但可抑制abl激酶,还可抑制Scr家族激酶。对除T351以外绝大多数突变型bcrabl激酶都有抑制作用,抑制作用较伊马替尼大300倍以上，同时也对伊马替尼耐药的慢粒和费城染色体（ph ）ALL有很好的耐受力和较高的疗效［12］。Tlpaz M［13］等研究报道40例伊马替尼耐药患者服用Dasatinib（15240mg/d）一个月,结果示：完全血液反应占90%,对于加速期,急变期PH CML44例患者有31例主要血液学缓解占70%,主要细胞遗传学反应占45%。结论：Dasatinib与伊马替尼耐药比较更具耐受性并对伊马替尼耐药及（ph ）ALL的CML患者可以提高血液学和细胞遗传学反应。( c! z, [% H* |( x- J% Z* n

　　2.3AMN8 H$ \# Y# A; S
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　　107是一种氨基吡咯嘧啶类药物,结构上为伊马替尼的衍生物,也是与无活性构象的abl激酶区结合,但其功能却强于伊马替尼约25倍，和Dasatinib一样都是第二代信号传导抑制剂。但与Dasatinib不同的是AMN107不抑制Scr家族激酶。它对大多数具有伊马替尼耐药突变的患者有效,但对T315突变无效。因此开发针对T351I突变型CML的靶向治疗药物,是第三代靶向治疗药物的开发目标8 [. C9 ~& L' [- ?; i, z. L

　　3造血干细胞移植/ X: U, H& y( O4 W# j; r5 z  ?
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　　3.1异基因造血干细胞移植（AlloHCT）/ o5 q: r2 c6 J' R- W$ P% m
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　　唯一被证明可以治愈CML的手段，大多数专家推荐25岁以下患者不论临床表现如何均可以进行治疗,对于25岁以上者则应考虑其临床表现及是否存在高危因素而做选择。这些高危因素包括患者的性别、年龄、病程、供者来源（相关或不相关）、诊断至移植的时间、移植前治疗、预处理方案等。诊断至移植的时间不要超过1-2年，慢性期（CP）移植的存活率比在加速（AP）或急变（BP）好,且复发率低。CP期接受HLA匹配的同胞供体AlloHSCT患者5年生存率在70%以上。 AlloBMT移植相关死亡原因是GVHD。去除T细胞可降低GVHD发生率但复发率明显增高,表明移植物抗白血病（GVL）效应是AlloBMT治疗CML显示疗效的重要因素，慢性期移植后5年复发率为0-30%。供者淋巴细胞输注（DLI）治疗AlloBMT后复发的CML患者已取得较为肯定的疗效,60%-80%CML患者经DLI后又可以达到完全血液学缓解。% ^. c. o2 g# C% G& ?

　　3.2非清髓性造血干细胞移植

　　目的在于拓宽老年患者AlloSCT的适应证,减少移植相关死亡率和并发证,目前非清髓移植仅用于那些应用STI571治疗失败的患者或是年龄过大或有严重疾病不能耐受传统移植方法的患者。国内临床报道非清髓性造血干细胞移植联合伊马替尼治疗CML,具有降低移植前白血病细胞负荷,抑制残留白血病细胞增殖,促进供者完全嵌合状态的转变,增强移植物抗白血病效应的作用,是一种有效的治疗方法,值得进一步临床研究［17］。2 L6 O. i4 O4 N4 A4 n

　　3.3自体造血干细胞移植3 L) E. M1 {( N( V4 t% V

　　CML患者骨髓中隐藏着相当数量ph-正常造血克隆。特别是对确诊为CML的患者,早期进行动员和自体移植,这种干细胞具有移植后重建造血功能。

　　4中医药治疗  E  q6 Z; v8 ~. v) g: ~

根据CML的临床症状体征：疲乏无力,少气懒言,头晕心悸,腰膝酸软,腹满食少,面色黯而不荣,舌淡苔薄,脉沉弱,多数伴有脾肿大或/和出血症状,大致将其归属于“虚劳”、“血证”、“积聚”、等范畴。早在《灵枢·五变》言：“人之善病肠中积聚者……皮肤薄而不泽,肉不坚而掉泽”其所描述积聚证候与慢粒伴贫血临床表现相似。《金匮要略·五脏风寒积聚病脉证并治》言：“积者,脏病也,终不移……”描述CML脾大固定不移特点。对于CML的辩证治疗《景岳全书》言：“曰凡治积聚之法,然欲其要,不过四法：曰攻、曰消、曰散、曰补四者而已”中医辩证论治和中医药单药复方治疗CML疗效受到了一定肯定,也越来越受到医界的关注。9 C" N; m. ]4 G/ U- E  s( m8 b. ?

　　4.1中药提取物
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　　（1）三氧化二砷（As2O3 ）中药砒霜主要成分三氧化二砷实验研究表明，As2O3能部分下调CML单个核细胞的bcrabl融合蛋白和STATR蛋白,减弱甚至阻断了BCR/ABL的信号传递,使细胞恶化趋势延缓［18］国外也有研究表明As2O3促使细胞调亡作用,它使细胞停滞在G1期及G2/M期的检查点［19］，另外还有报道As2O3应用临床与伊马替尼联用治疗CML急变期疗效显著［20］。（2）高三尖杉酯碱（HHT）是一种半合成的细胞毒生物碱。是我国独创的抗白血病药物。近年来，欧美国家将HHT用于慢性期CML的晚期患者。Kantarjian等［22］对105例应用IFN治疗失败的患者进行了HHT联合小剂量AraC治疗,其中100例慢性期,5例加速期,HHT2.5mg/（m2.d）连续输注5天，AraC15 mg/m2皮下Bid共5天,一月1次，结果示,72%的患者获得了CHR,32%的患者获得遗传学反应，中位随访25个月,预估4年生存率55%，其不良反应有骨髓抑制,心肌毒性及药物热等。上述研究表明HHT单用及联合化疗均有较好疗效。（3）羟基喜树碱（HCPT）是从珙垌植物喜树种子中分离提取的微量生物碱，其主要通过抑制DNA拓扑异构酶I，干扰DNA复制，对S期细胞作用较G1期和G2期明显，对G0期细胞无作用,HCPT与其他抗癌药物无交叉耐药［2324］。（4）甲异靛是我国合成的一种靛玉红的甲基化衍生物。通过降低STAT5,Erk蛋白含量,部分阻止了bcrabl恶性信号的传导,从而抑制K562细胞增殖并诱导其凋亡［25］。另外研究［26］发现甲异靛可以通过抑制CML白血病细胞分泌VEGF（血管内皮生长因子）和抑制内皮细胞增殖,同时促进其凋亡,并降低内皮细胞之间的黏附作用,打断了白血病细胞和内皮细胞之间交互刺激链从而对CML治疗有效。
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　　4.2中医药组方' P/ P% a. d4 A: d6 B5 q: r

　　各家辨证施治不尽相同,主要根据长期经验所得。吴颂康［27］将慢粒辩证分为以下四型：（1）阴虚内热型：宜用清骨散加味；（2）热毒内炽：可用玉女煎加抗癌药施治；（3）热伤营血型：为慢粒重证,方用犀角地黄汤加味；（4）气阴两亏型：用生脉散加减施治。梁贻俊［28］主张辨病辨证相结合,将CML分为以下几型：（1）慢性期：①毒邪侵髓,阴虚火旺：治疗以解毒为先,清热抗癌药并用；②毒伏骨髓,气阴暗耗,毒瘀互结：治疗以扶正为主,解毒为辅,酌加活血药物,但不可破血。（2）加速期：中医辩证为毒热蒸腾,气阴俱伤,髓脉淤滞：治疗以清热为主,解毒抗癌次之,重用滋阴药清血分伏热,以退蒸解毒；（3）急变期：①毒热炽盛,扰神动血,正气虚衰：治宜清热抗癌,解毒凉血,兼顾正气；②阴虚阳衰,气伤血亏,余毒未尽：治宜补阴助阳,益气养血,祛余毒和胃。王运津等［29］将慢粒辩证为肝热血瘀型、热毒炽盛型和正虚邪实型,慢性期多辩证为肝热血瘀型,治宜清肝化瘀为主；加速期和急变期多辩证为热毒炽盛型和正虚邪实型,治以清肝化瘀,益气养阴,宜清肝化瘀为主。刘宝文［30］将阻变灵胶囊应用60例CML患者发现可有效降低白细胞数,3年急变率明显低于目前一般治疗方法,5年生存率明显提高,有明显的阻止和/或延缓慢粒急变之作用。7 J" Z+ J0 z8 p. i2 y: S
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　　5展望

目前针对BCRABL酪氨酸激酶开发抑制剂是CML靶向治疗的重点，骨髓移植是治疗CML最理想的方法，同时随着对CML信号传导途径的深入研究，个体化治疗也将成为可能。而中医对本病各家认识不一，但都不离虚、毒，瘀三个环节。今后中医在辨病辨证的基础上，应针对个体，异法方宜，辨证施治。近年来中西医结合治疗慢性粒细胞白血病取得了明显疗效，优于单纯西医或单纯中医治疗，是一条值得继续研究和探索的道路。8 r! ]- V* w! X* u. s) c
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