Nat Cancer | 叶丽林/张国中/白凡/李颜发现增强癌症免疫治疗的新策略

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Nat Cancer | 叶丽林/张国中/白凡/李颜发现增强癌症免疫治疗的新策略
% [& [9 {% U% e& \7 o来源：生物探索 2024-04-17 11:119 F5 h% e7 w8 ~
该研究发现OV-BYTE疗法将功能性TBYS细胞的细胞毒性重定向到肿瘤细胞，以改善肿瘤控制，并与PD-L1 ICB具有协同作用。
: `' p2 _, W0 `3 T陆军军医大学叶丽林、中国农业大学张国中、北京大学白凡及南京大学李颜共同通讯在Nature Cancer 在线发表题为“An oncolytic virus delivering tumor-irrelevant bystander T cell epitopes induces anti-tumor immunity and potentiates cancer immunotherapy”的研究论文，该研究设计了编码TBYS表位(OV- byte)的溶瘤病毒(OV)，将肿瘤细胞的抗原特异性转移到预先存在的TBYS细胞上，从而在多个临床前模型中实现了有效的肿瘤抑制。1 H+ }& N  Z- c3 F' ^
在机制上，OV-BYTE诱导肿瘤抗原的表位扩散，以引发更多样化的肿瘤特异性T细胞反应。值得注意的是，针对人类严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)特异性T细胞记忆的OV-BYTE策略在人类肿瘤细胞来源的异种移植模型中有效抑制了肿瘤进展，为改善具有SARS-CoV-2感染史或冠状病毒病2019 (COVID-19)疫苗接种史的大量人群的癌症免疫治疗提供了重要见解。8 a& `: l/ X0 k. K5 @
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在急性感染或接种疫苗后，记忆T (TMEM)细胞形成并提供长期保护以抵抗同源病原体。相比之下，T细胞的功能衰竭在许多慢性感染和癌症中已经得到了很好的表征。特异性识别肿瘤抗原的肿瘤浸润性CD8+ T细胞表现出典型的衰竭相关表型，包括效应功能、增殖能力和记忆潜力的逐渐丧失，同时具有一组抑制性免疫检查点受体(例如PD-1、CTLA-4和TIM-3)的升高和持续表达。
: i; \* j) R$ b针对这些抑制性免疫检查点受体的阻断抗体，称为免疫检查点阻断(ICB)，可以使TME中耗尽的CD8+ T (TEX)细胞重新焕发活力，从而使TME中的CD8+ T (TEX)细胞恢复活力，为ICB临床疗效奠定基础。尽管针对PD-1程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)相互作用的ICB疗法在一部分癌症患者中有持久的缓解，但在某些癌症类型中，总体缓解率仍然适度，甚至是惰性的，这可能部分解释为ICB疗法并没有从根本上改变TEX细胞中耗尽遗传的表观遗传程序，也没有重新编程这些细胞分化为TMEM细胞。
; O- m1 {$ ?% c. W越来越多的证据表明，肿瘤衍生抗原的特异性识别仅限于一小部分肿瘤浸润T细胞，而绝大多数肿瘤浸润T细胞识别肿瘤无关抗原，特别是常见的病毒抗原，因此被定义为“TBYS细胞”。据报道，肿瘤浸润的TBYS细胞表现出tmem相关表型;然而，它们的详细分化状态并没有很好地表征。特别是，CD8+ TBYS细胞和CD4+细胞在TME中是否具有相似的记忆特征尚不清楚。此外，由于TME中TBYS细胞的数量和功能远远超过肿瘤特异性的TEX细胞，如果原位TBYS细胞能够被重新利用来消除肿瘤细胞，将具有很大的治疗价值。- ?/ f& o; b7 T# F! W' V& H: E

9 A9 x' i% l( h4 p# [2 h7 tOV-BYTE治疗的抗肿瘤作用归因于病毒特异性CD8+和CD4+ TBYS细胞（Credit: Nature Cancer）
2 H  G% C9 o" G, v4 ?6 z8 L) COV是一种高度通用的平台，可以将各种有效载荷送入肿瘤细胞。许多具有强致瘤性的DNA或RNA病毒已被提出作为OV免疫治疗的载体，如单纯疱疹病毒(HSV)、腺病毒和新城疫病毒(NDV)。到目前为止，OV免疫疗法已经在大约100个临床试验中进行了研究，其中编码粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(称为T-VEC)的改良HSV已被FDA批准，另一种三突变HSV(称为G47Δ)已被批准用于治疗复发性胶质母细胞瘤。
( [5 E3 `, c& d' Z  A) Y; n4 R' P目前尚不清楚OV是否可以被利用来驱动肿瘤细胞呈递TBYS细胞特异性抗原，从而导致肿瘤细胞被TME中具有功能记忆特性的TBYS细胞根除。总之，该研究发现OV-BYTE疗法将功能性TBYS细胞的细胞毒性重定向到肿瘤细胞，以改善肿瘤控制，并与PD-L1 ICB具有协同作用。因此，OV-BYTE与PD-1和/或PD-L1 ICB的联合可能会扩大癌症免疫治疗的工具包。1 _7 Q) G1 s9 |2 f

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