Nature：癌细胞能利用精确 DNA 修复途径来修补自身

yinfuhua

Nature：癌细胞能利用精确 DNA 修复途径来修补自身
8 i* K7 ~- K: U6 \# h. w来源:生物通 / 作者: / 2017-07-20, `$ V; I* A$ G& E
美国国家癌症研究所的一组研究人员发表了题为 “Replication Fork Stability Confers Chemoresistance in BRCA-deficient Cells” 的文章，发现乳腺癌的肿瘤细胞是通过恢复一些精确的 DNA 修复信号通路来修补化疗引起的 DNA 断裂形成化疗耐药的。
$ W6 p& l/ ]( }这一研究成果公布在 Nature 杂志上。文章的作者，美国国家癌症研究所 (NCI) 的 Andre Nussenzweig 博士表示 “肿瘤细胞进化出了一些复杂的机制来绕过对精确 DNA 修复的需求，这构成了我们研究的基础。更深入地认识在突变肿瘤中驱动耐药的过程，将促成一些靶向肿瘤特异性脆弱点的新疗法。”5 ]  y  i/ Z6 z+ t, m6 a/ i. H
研究人员将保护和稳定 DNA 复制叉作为一个主要的贡献机制与 BRCA1/2 突变乳腺癌和卵巢癌耐药联系起来。复制是单个 DNA 分子生成两个无差别的 DNA 拷贝的一个细胞过程。这一 DNA 复制过程是细胞分裂中一个重要的步骤，发生在称作为复制叉的确定位置。! f, k: `. L3 u5 F3 k0 g4 X; t
当复制叉沿着 DNA 分子迁移时，存在的一组称作为复制叉障碍的、不同的 DNA 结构和蛋白，可以破坏复制叉的移动。复制叉迁移遭到破坏可导致复制叉停滞。在复制叉停滞的情况下，BRCA1 和 BRCA2 会被召唤来保护新合成的 DNA 链。如果缺失这些蛋白，复制叉失去稳定，新合成的 DNA 会被降解，由此提高了基因组不稳定性及对 DNA 损伤药物的敏感性。" g5 ~9 r  t2 g; y1 z
研究人员还鉴别出了其他一些蛋白，例如 PTIP、CHD4 和 PARP1，通过招募一些酶降解新合成的 DNA 积极促进了复制叉不稳定。缺失这些蛋白可保护复制叉处的 DNA，显著扭转 BRCA1 和 BRCA2 突变细胞的药物敏感性，使得它们对化疗耐药。2 M* ]) Q; h$ t& Z0 f, [
这些研究还阐明了肿瘤细胞借助一些复杂的途径逃避了化疗干预，获得了耐药性，因为破坏多个蛋白的活性导致相同的复制叉保护终点。这些结果与临床环境尤其相关，在临床上这些蛋白质的表达似乎是罹患 BRCA1 和 BRCA2 突变癌症的患者将如何响应 DNA 损伤药物化疗的一个指标。5 C3 r* v( d4 S" [" C( |1 }; h
综上所述，这些结果强调了在 BRCA1/2 突变情况下复制叉障碍对于基因组失稳定和药物敏感性的重要性。研究结果还提出，可以利用细胞内这些蛋白质的水平来作为 BRCA1/2 突变癌症获得耐药的一个预后因子。2 [  x4 `) {( Y  E# N3 F
原文标题：, x4 ^" |9 ^$ C/ Q$ `
Replication Fork Stability Confers Chemoresistance in BRCA-deficient Cells0 Y; w: e' \2 S4 @& S! P) `