未折叠蛋白反应对健康和疾病的控制

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来源: / 作者: / 2017-07-20
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9 l  q) F5 l. q  \The three endoplasmic reticulum (ER) stress sensors (PERK [red], IRE1 [blue], ATF6 [green]) initially activate signaling events that increase protein-folding capacity and reduce protein load on the ER. These transcriptional and translational outputs tend to reestablish protein-folding homeostasis in the ER and promote cell survival.
8 d$ N7 s. y. a0 Q9 A  o+ A通过筛选工具、现有治疗手段和可能的药物开发途径积累信息是实施临床研究和临床试验设计的基础。2017 年 8 月号《SLAS Discovery》（原《生物分子筛选杂志》）发表的一篇最新综述中，法国国家健康与医学研究院 U1242（法国雷恩）的 Eric Chevet 博士等人撰文分析了最近的文献，并回顾了未折叠蛋白反应（UPR）对健康和疾病的影响。
4 n" o4 ]+ O* U9 R9 F+ y4 B0 P除了提供靶向三组 UPR 的分子的深入描述之外，该综述还概述了可用于筛选和开发可调节未来疾病干预方面的 UPR 的新型治疗剂的工具。
1 H3 m; @1 J, m3 |' UUPR 对内质网（ER）应激作出应被激活。ER 是真核细胞中分泌途径的第一个隔室。其主要功能包括钙和脂质体稳态维持以及分泌蛋白和跨膜蛋白的生产性折叠。当蛋白质合成和折叠需求超过 ER 容量时，错误折叠蛋白积聚在该隔室中，从而导致一种称为 ER 应激的情况。
( O4 q  H1 n; H% T7 L2 e为了应对这种不平衡，细胞需激活 UPR。UPR 是一种综合的自适应生化过程，与细胞稳态关系密切，并且对维持正常生理功能至关重要。持续的内质网应激可以激活未折叠蛋白反应的有益功能，例如减少蛋白质合成、增加蛋白折叠和廓清凋亡信号传导。出现这种情况时，UPR 可以促成多种疾病状态的开始、维持和加重，是全球关注的热门靶点，可以用于开发创新的治疗手段，以解决当前棘手的难题。