中国医学科学院肿瘤医院吴晨/林东昕团队发现食管癌对化疗耐药的新机制

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CRM：中国医学科学院肿瘤医院吴晨/林东昕团队发现食管癌对化疗耐药的新机制7 L. x0 r- c1 U: U6 o
来源：网络 2024-05-24 09:263 e; B6 G2 L+ W5 b
吴晨、林东昕团队此次找到了食管癌化疗耐药的新机制，证明S100A8可以作为无创预测食管癌化疗反应的生物标志物，靶向S100A8-CD147通路或是克服食管癌化疗耐药性的新策略。5 i. D$ Z1 M; y) L9 w% Z6 M
晚期食管癌的首选治疗为化疗，可却长期陷于耐药性的瓶颈之中。近日，一篇发表在Cell Reports Medicine期刊上的论文提出[1]，食管癌细胞能够引诱肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）为自己打造防护服，逃避死亡。7 o% R3 l9 g* B5 F: l4 c
中国医学科学院肿瘤医院的吴晨、林东昕团队首次揭示，食管鳞状细胞癌（ESCC）细胞能够通过释放S100A8蛋白诱导CAFs转变为肿瘤相关肌成纤维细胞（myCAFs），myCAFs继而激活肿瘤细胞的抗凋亡信号通路，导致化疗耐药。
8 t+ [+ e6 K3 a1 ]+ v2 d抑制S100A8介导的关键信号通路，可以提高食管癌小鼠的化疗敏感性。此外还证明，患者外周血中的S100A8水平可以作为预测化疗反应的生物标志物。( @7 v8 c9 V/ l+ B% I- ^* R

( s, ~- e2 z& x9 Z0 }1 l* i论文首页截图) l9 l, C. B" r: x1 B- N+ F' I
在肿瘤微环境中，恶性细胞与多种非恶性细胞共存，包括肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）、内皮细胞、肿瘤浸润淋巴细胞等。其中，CAFs具有异质性，在不同的刺激下可能会偏向形成肿瘤相关肌成纤维细胞（myCAFs）、炎症型成纤维细胞（iCAFs）或抗原呈递型成纤维细胞（apCAFs），以促进癌症进展和侵袭[2]。不过，彻底清除CAFs也会促使肿瘤侵袭，因此最为安全有效的办法是将其劝服，从促癌状态转变回来。
" ]6 k8 a' f# Y此次，为揭秘食管癌化疗耐药性之谜，吴晨、林东昕团队利用20名食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的肿瘤样本，建立了患者衍生异种移植（PDX）小鼠模型。当肿瘤移植物达到150mm³大小时，小鼠开始接受三个周期的5-FU/CDDP化疗或安慰剂治疗。
% o$ j$ T# i* o* h经过对比分析肿瘤生长情况、细胞转录组特征、细胞外基质（ECM）组成，研究团队找到了化疗耐药的食管癌小鼠的与众不同之处：myCAFs在肿瘤组织中富集，并且发生由myCAFs介导的ECM重塑和胶原蛋白异常沉积。
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myCAFs在化疗无响应小鼠肿瘤中富集，且胶原蛋白异常沉积
. x( Z9 v. `: H2 p, i8 x越来越多的证据表明，肿瘤细胞可以通过分泌细胞因子引诱CAF转化为多种促癌表型，为自己所用。于是研究团队将目光转向食管癌小鼠的肿瘤细胞。
% O; m( E( s3 _4 ^& i) l9 _结果显示，化疗耐药的食管癌小鼠肿瘤细胞中S100A8蛋白表达显著上调。S100A8是属于S100蛋白家族的钙结合蛋白，通常与S100A9蛋白形成异源二聚体，通过与细胞外受体TLR4、RAGE、CD147等结合发挥作用。7 Z* F& j# H) m, C
在排除肿瘤细胞分泌的S100A8是以自分泌的方式来影响肿瘤生长后，研究团队评估S100A8对CAFs的作用。他们发现，在食管癌PDX小鼠模型中，S100A8敲低表达能够增加化疗敏感性，即使没有接受化疗也会导致小鼠肿瘤细胞生长减缓，且小鼠肿瘤微环境中的胶原蛋白沉积和CAFs活性化程度降低，血管内皮细胞数量没有改变。
- k" ^' B; p8 e& e+ c接下来的研究揭示，ESCC肿瘤细胞如何使用S100A8引诱CAFs协助自己完成这场逃生表演。# V2 C/ q9 |+ f) y9 e
ESCC肿瘤细胞分泌的S100A8通过与CAFs表面的CD147受体结合，启动细胞内RhoA-ROCK-MLC2-MRTF-A信号通路，推动CAFs从静态转变为具有高度活性的myCAFs。数量增加、活性提高的myCAFs在肿瘤微环境中促进ECM的重塑和胶原蛋白的沉积，已有研究表明这会形成阻碍药物输送和免疫细胞浸润的物理屏障[3,4]；另一方面，研究团队此次发现，myCAFs能够激活ESCC肿瘤细胞的FAK/SRC/ERK抗凋亡通路，增强ESCC的化疗耐药性。# o/ R+ Z' w; Z9 A9 E- R
食管癌PDX小鼠实验结果显示，使用特异性抑制剂AC-73对S100A8-CD147通路进行阻断，能够阻碍myCAFs的激活并削弱其对肿瘤细胞的保护作用，且AC-73治疗对体重影响忽略不计。与单独化疗相比，AC-73与化疗的组合显著抑制肿瘤生长。& c  [- }& n2 S: N$ x  b! l

1 H) T- p, `- }/ n- ?3 WAC-37增加化疗敏感性/ `! G5 i! [: t( e: A. [% s
为确定S100A8的临床意义，研究团队收集152名接受过新辅助化疗的ESCC患者的外周血样本。结果显示，对化疗无响应的患者S100A8血液水平显著高于对化疗有响应的患者。在调整年龄、性别、组织学分级、TNM分期和治疗周期等多因素后，仍显示S100A8/S100A9血液水平高与化疗耐药紧密相关（OR 2.21；95%CI 1.09-4.48；p=0.029），这表明S100A8/S100A9水平可作为评估患者化疗反应的独立风险因素。
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& c7 J+ Z3 Z# h) m0 tS100A8/S100A9水平可作为评估患者化疗反应的独立风险因素
( O+ s( G1 g: ~/ |另外一组包括21名ESCC患者的小型队列分析结果显示，S100A8/S100A9高表达与生存时间短相关（p=0.04；p=0.02）。& v3 `6 l5 o1 R
研究团队还使用癌症基因组图谱（TCGA）数据进行统计分析，发现在宫颈癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、头颈癌、胶质母细胞瘤和肾透明细胞癌中，S100A8/S100A9水平与接受化疗的患者总生存期显著负相关。) N. a& i: e( x5 ]. O+ I& ^/ X
这些结果表明，不仅是ESCC，S100A8血液水平有望成为跨癌种的化疗预后生物标志物，未来需要更大规模的前瞻性临床研究进行验证。# k$ S+ f+ @3 n- g! n- U
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4 n0 w5 D% C0 s/ k  d9 ~S100A8血液水平有望成为跨癌种的化疗预后生物标志物: N% |" L; M9 g
总之，吴晨、林东昕团队此次找到了食管癌化疗耐药的新机制，证明S100A8可以作为无创预测食管癌化疗反应的生物标志物，靶向S100A8-CD147通路或是克服食管癌化疗耐药性的新策略。1 P: N- E# |+ m
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