Proc Natl Acad Sci U S A揭示CD4+ T细胞IL- 6/gp130信号通路驱动肺动脉高压发病机制

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Proc Natl Acad Sci U S A揭示CD4+ T细胞IL- 6/gp130信号通路驱动肺动脉高压发病机制
! m% h+ ~. M6 S  n, R* y来源：生物谷原创 2024-05-10 15:17, A; z( ?, T8 q+ O1 F9 K" o0 t3 c
本研究结果表明，CD4+ T细胞中的gp130/IL- 6信号在PH的发病机制中起着重要作用，并提示IL- 6阻断联合现有治疗可能对PAH患者有效。
+ r, i: _% ^# K; T& P肺动脉高压(PAH)的特征是小肺动脉狭窄和闭塞，导致肺动脉压升高和右心衰。炎症在肺动脉高压发病机制中的重要性已被报道。白细胞介素(IL)- 6是一种与多种自身免疫性疾病相关的多功能促炎细胞因子。特发性肺动脉高压患者血清IL- 6水平升高，IL- 6水平与预后相关。据报道，即使在正常缺氧条件下，过表达IL- 6的转基因小鼠也表现出肺动脉高压的病理表现，并且这些表现会因慢性缺氧而加剧。此外，有报道称，缺氧诱导的肺动脉高压(HPH)在IL- 6缺乏的小鼠中得到改善。
( B5 K$ |6 b; W8 J: y研究者报道了通过抗小鼠IL- 6受体抗体MR16- 1抑制IL- 6信号，导致HPH表型显著改善。研究者还报道了Pristane/Hypoxia模型，一种反映连接组织疾病相关PAH病理特征的小鼠PAH模型依赖于IL- 6，并且MR16- 1改善了该模型的表型。研究者发现调节IL- 6表达的上游分子与PAH发病机制之间存在关联。
. c- G1 E* S) ~* {Regnase- 1由ZC3H12A基因编码，通过降解包括IL- 6在内的各种炎症细胞因子的mrna来调节其表达水平。研究者最近报道了PAH患者外周血单个核细胞中ZC3H12A的表达降低，其表达与疾病严重程度呈负相关。此外，在没有缺氧暴露的情况下，肺泡巨噬细胞中缺乏Regnase- 1的小鼠会自发发生严重的PAH。这些发现有力地提示了Regnase- 1在PAH病理生理中的重要作用，然而，IL- 6的靶细胞在很大程度上是未知的。: G% b% b: g3 R, U* s

. |7 a7 ~. I% [6 E/ X图片来源：https://doi.org/10.1073/pnas.23151231211 o* E# Y( E, {3 Z4 ^( \. T( V& }
近日，来自日本大阪国立脑心血管中心研究所的研究者们在Proc Natl Acad Sci U S A杂志上发表了题为“IL-6/gp130 signaling in CD4+ T cells drives the pathogenesis of pulmonary hypertension”的文章，该研究揭示了CD4+ T细胞IL- 6/gp130信号通路驱动肺动脉高压发病机制，提示IL- 6阻断联合现有治疗可能对肺动脉高压患者有效。9 I" S2 u/ z, P  h) ?% ^! ?1 v0 t
肺动脉高压的特征是小肺动脉狭窄和闭塞，导致肺动脉压升高和右心衰。尽管越来越多的证据表明白细胞介素(IL)- 6在PAH发病机制中的重要性，但IL- 6的靶细胞尚不清楚。$ N! y% U/ X3 \; x$ l) K
研究者使用含有gp130 (IL- 6受体的一个亚基)的floxed等位基因的小鼠，在SM22α- Cre小鼠的原始造血干细胞水平的所有造血细胞系中发现了大量的Cre重组。研究者还发现，CD4+细胞特异性gp130缺失可改善小鼠缺氧诱导的肺动脉高压表型。在CD4+ T细胞中，通过gp130的缺失破坏IL- 6信号通路可抑制信号转导因子和转录激活因子3 (STAT3)的磷酸化，并抑制缺氧诱导的T辅助17细胞的增加。
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gp130flox/flox组中，Gp130在CD4+ T细胞中的表达被部分消除
1 j# P; W. D! |! @图片来源：https://doi.org/10.1073/pnas.2315123121
: ^$ M$ G( U8 H为了进一步研究IL- 6/gp130信号在更严重的PH模型中的作用，研究者利用CRISPR/Cas9系统培养了IL- 6敲除(KO)大鼠，发现IL- 6缺乏可以改善缺氧、单芥碱和Sugen5416/缺氧(SuHx)诱导的大鼠PH模型的病理生理。在SuHx大鼠模型的肺血管病变周围，也观察到CD4+细胞中STAT3的磷酸化，但在Il6 KO大鼠中没有。阻断IL- 6信号传导对传统的肺动脉高压治疗有附加作用，如内皮素受体拮抗剂(马西坦)和可溶性胍基环化酶刺激剂(BAY41- 2272)。这些发现提示CD4+细胞中的IL- 6/gp130信号在PAH的发病机制中起关键作用。4 t9 X. F" Z0 `, s) Z3 {( i! a$ C
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CD4+细胞呼吸相关基因的Z-评分
# j$ D  Z* g* L1 n" J- e% k图片来源：https://doi.org/10.1073/pnas.2315123121  
$ ]: `# [9 k& P& s3 V9 V2 I综上所述，本研究结果表明，CD4+ T细胞中的gp130/IL- 6信号在PH的发病机制中起着重要作用，并提示IL- 6阻断联合现有治疗可能对PAH患者有效。 (生物谷 Bioon.com）/ S6 F* {2 C: c
参考文献
, y1 X) |$ g3 n0 h) |Tomohiko Ishibashi et al. IL-6/gp130 signaling in CD4+ T cells drives the pathogenesis of pulmonary hypertension. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Apr 16;121(16):e2315123121. doi: 10.1073/pnas.2315123121.
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