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发表于 2009-2-28 08:14 |只看该作者 |倒序浏览 |打印

近年研究发现人体绝大多数的恶性肿瘤细胞呈端粒酶阳性，而人体正常细胞却为阴性，其中以神经母细胞瘤检出阳性率为最高，提示端粒酶可作为神经母细胞瘤的检测重要标志。本文综述端粒酶在神经母细胞瘤的研究进展，并从端粒和端粒酶有关基础知识着手探讨它们在神经母细胞瘤的诊断和预后的作用，以及端粒酶抑制剂作为神经母细胞瘤的治疗药物的意义和前景。) L# o0 {/ h5 F' w" s2 b$ a

　　一、端粒和端粒酶! l. L# D1 }" Y1 l, ]. p  _

　　端粒是真核生物线性染色体末端一种特殊的异质化结构，人和各种脊椎动物的端粒DNA序列都是（5`-TTACCC-3）n。对染色体末端限制性片断TRFS的分析，能得到一个细胞群体端粒的平均长度，在人生殖细胞中为12～15Kpb。端粒给染色体末端提供了保护，防止染色体互相融合、重组以及一些外切酶、连接酶、DNA损伤等因子的作用［1.2］。6 f) B6 \! [% r2 i. \) ^

　　端粒还参与染色体在核内的定位以及基因的表达调控，跟细胞的寿命控制有着密切联系。染色体末端的逐渐丢失会导致细胞最终退出周期。但是随着细胞有丝分裂的进行。端粒长度会逐渐缩短，通过FRFS分析，发现正常细胞每年约丢失15～40bp的端粒序列，当端粒缩短到一定程度，即不能维护染色体的稳定，细胞最终死亡，故端粒的长度与细胞所能分裂的次数直接相关。端粒序列的正确性对其功能是必须的，端粒结合蛋白对于端粒的功能也极其重要，它们参与了端粒特定结构的形成，长度的调节及基因的表达［2.3］。

　　端粒长度的维持需要端粒酶的激活，端粒酶是一种核糖核蛋白复合体，它有别于一般的DNA聚合酶，是一种专一的逆转录酶，能以自身的RNA组分为模板从头合成端粒以补偿细胞分裂时染色体末端的缩短。从而有效地维持细胞分裂［3.4］。
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　　正常人体细胞中没有端粒酶的活力，而在肿瘤细胞中端粒酶却特异性地表达，以维持恶性肿瘤细胞恶性生长。人类端粒酶的调控基因可能位于3号染色体，是一种抑癌基因［5］。, \5 ~) U3 |- w0 `

　　二、“端粒学说”和细胞永生化5 i- }$ a4 ]/ R$ Q& a% A& |5 A& I

　　端粒学说认为，在细胞有丝分裂过程中，伴随着部分端粒序列丢失，端粒长度缩短，当端粒缩短到一定长度，可能触发某种信号，使细胞进入M1期，此时细胞不再分裂并出现老化。如果细胞被病毒转化，或者某些抑癌基因如P53、RB等的突变，细胞越过M1期继续分裂，端粒继续缩短，最终将到达另一危机点M2，此时染色体出现各种异常形态，细胞中某些端粒由于太短而失去功能，于是细胞死亡。但有极少数细胞在此阶段激活了端粒酶，端粒功能得以恢复，染色体形态得到稳定，从而逃避M2危机，获得永生化［6］。“端粒学说”已为越来越多的研究结果所证明［7］。( B  e  t; `" I1 F
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　　三、端粒酶与神经母细胞瘤的相关研究

　　端粒酶与神经母细胞瘤的关系尤为人们关注。1997年Shay等［8］发现神经母细胞瘤94%呈端粒酶阳性。Hiyama发现神经节细胞瘤100%呈端粒酶阴性。从而提示端粒酶是神经母细胞瘤重要的肿瘤标志物，可鉴别良恶性肿瘤，辅助神经母细胞瘤的早期诊断。临床上也发现端粒酶的活力与神经母细胞瘤病灶大小、恶性程度及手术后情况有关。Yokoyama等［9］发现末经任何治疗的神经母细胞瘤76例，其中16例端粒酶高表达，预后较差，60例端粒酶低表达，预后较好。& R, z: i7 @1 H# A! D2 K9 ?
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　　端粒酶的激活究竟是在肿瘤发生的哪个阶段，现在不十分清楚，通过对TRFS的分析，大部分神经母细胞瘤的端粒都较短，说明神经母细胞瘤细胞经历了比一般细胞更多的有丝分裂次数，端粒酶阳性率随神经母细胞瘤的发展过程而升高。临床上也发现后期神经母细胞瘤的端粒酶阳性率高于早期肿瘤细胞，说明端粒酶的激活可在神经母细胞瘤的后期。特殊Ⅳ期的神经母细胞瘤恰恰是神经母细胞瘤的后期，但它的自愈性较高。经检测及动态观察端粒酶的活性，未发现端粒酶的激活。从而提示端粒酶的失活是神经母细胞瘤自然消退的重要机制。端粒酶的激活与某些抑癌基因如P53、Rb突变有关，提示端粒酶和P53、Rb联合监测可提高预后判断的准确性。综合以上结果可看出，端粒酶对神经母细胞瘤早期诊断、鉴别良恶性、判断预后、指导治疗有重要作用［9］。/ m+ j% _0 z' ]6 w

　　四、端粒酶与神经母细胞瘤的治疗
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　　既然端粒酶与神经母细胞瘤密切相关，与神经母细胞瘤的预后密切相关，为神经母细胞瘤无限增殖所必需，为此人们提出了三种策略治疗神经母细胞瘤：①端粒酶抑制剂，已有报道［10］利用一些已知的逆转录酶抑制剂，如ddG、A2T等导致神经母细胞瘤端粒的缩短；②　端粒酶组分的抑制药物，端粒酶蛋白组分是维持端粒酶结构功能所必需的物质，抑制此类蛋白合成导致端粒酶失效［11］；③　基因治疗是目前最为看好的治疗手段，主要通过设计各种方案消除引起细胞恶性转化的端粒酶基因的表达［12］。端粒酶与肿瘤细胞的分化有关，端粒酶失活将诱导细胞分化，神经母细胞瘤分化成熟为神经节细胞瘤，可能与端粒酶失活有关，从而开创了诱导神经母细胞瘤分化治疗的新纪元［13，14］。
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　　五、展望
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　　端粒酶已成为当今最引人注目的肿瘤研究新领域，它与神经母细胞瘤的研究越来越深入，它的研究对神经母细胞瘤诊断，特别是预后判断有着不可估量的作用。但是迄今为止还没有分离到端粒酶的蛋白组分，且端粒酶在正常生殖细胞是合理存在的，应用端粒酶抑制剂和基因治疗是否会带来不利影响仍须进一步研究［15］。相信不久的将来，随着对端粒酶动力学、端粒酶的分子结构及功能、端粒酶的调控基因和调控机制的研究深入，将对神经母细胞瘤的诊断及治疗产生重大影响，最终为攻克根治神经母细胞瘤奠定基础。

　　作者单位：毕迅　首都儿科研究所附属医院　100020( q# [! D$ D$ N$ J; Y

　　张金哲　北京儿童医院

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