《柳叶刀》：阿司匹林防癌重要进展！

yinfuhua

《柳叶刀》：阿司匹林防癌重要进展！
4 {' a/ b( O8 Q# U* D4 K( j来源：奇点网 2020-06-16 16:01. J# J+ B4 r* A* H6 G" b
阿司匹林的防癌技能，终于又迎来重磅临床证据。) S' x, T9 P% U$ I0 D
# t1 c! y* d' E4 F/ W2 V/ V
昨天，顶级医学期刊《柳叶刀》发表了英国纽卡斯尔大学John Burn教授团队的重要研究成果：携带遗传性突变的肠癌高危人群，连续服用2年以上阿司匹林，能把肠癌的发病率降低50%；更厉害的是，阿司匹林的这种保护作用竟然能持续长达20年之久。6 ^7 i: b1 y. f/ \
- c" _! C& `: [+ S6 a

  q. v" }& I$ K- F, T- t
# R4 f1 W) K7 @▲ 论文首页截图
. |9 B3 l9 o6 u5 X/ S7 K/ {5 O( A
2 e9 V" Q; y& g" @说起阿司匹林防癌，大家千万不要以为是近年来才兴起的热门研究方向。. v, m! h% S4 `$ x8 N4 }2 G5 f9 G

0 d/ |/ h) J# C. g# o9 P* V1 x% i实际上，早在1988年，科学家就在病例对照研究中观察到了阿司匹林的防癌潜力[2]。从那以后就一发不可收拾。据不完全统计，有100多个观察性研究发现了阿司匹林的防癌作用[3，4]。
! G  ~3 \& m6 N. d0 _
: {! _0 F9 U2 u# U近年来，这个研究课题尤其火爆，有很多回顾性研究发现，阿司匹林的使用与癌症的发病率降低有关；还有很多基础研究发现了阿司匹林抗癌、防癌的分子机制。不过，也有很多研究发现二者之间没有关系。（想了解过往相关研究的朋友，回头可以看下文章开头的“阿司匹林专辑”）
. X9 d9 K, P8 a
' J5 i6 T$ c3 g2 ?0 W4 z“我在30年前就有一个想法：那些有结直肠癌遗传倾向的人，可以帮助我们了解阿司匹林是否真的可以降低癌症风险。”John Burn教授说[5]。, C5 j! ?6 ]3 S" u3 N

# ^& z4 r% `" p4 K: s& ~; A因此Burn教授决定把林奇综合征患者作为研究对象。林奇综合征又被称为遗传性非息肉病性结直肠癌，这些患者会携带MLH1、MSH2、MSH6、PMS2或EPCAM等基因的致病性突变，这些突变会导致DNA错配修复缺陷。6 k' g" Z! K* y. P+ f) h
  u2 [- G7 U! b: l3 V1 m# s
从目前的数据来看，林奇综合征导致的肠癌占全部肠癌的3%左右。这一比例虽然低，但是80%左右的林奇综合征患者最终会患上结直肠癌。除了肠癌之外，林奇综合征还与子宫内膜癌等多个部位的癌症高发有关。
* v& a6 ~" {" w, [4 J& O% u, ]! B4 E; k9 Y- S" c( f

/ [2 L. g4 Y: ~2 J+ H6 O4 q- W▲ John Burn教授
3 q, d5 d1 M& B5 ~- z
, H% F) Y' R& C经过数年的筹备，1999年，在英国癌症研究所和欧盟等多个组织和机构的支持下，Burn教授领衔的研究团队启动了Capp2（癌症预防计划）研究。+ v( s: N- v9 r8 j' i1 V
# o+ p3 k4 Z/ Y" _/ [. [  t; {8 R. z: J
这个研究于1999年1月到2005年3月之间，在全球范围内的43个临床研究中心招募了1071名林奇综合征患者，其中937人符合入组条件。2 A" _7 ^2 T( F( V7 Y: d! {  \- p+ `

' ]* x4 G5 I' z8 x7 i: T& O) L最终有861名患者愿意参加这个临床研究，平均年龄42岁。将所有患者随机分成两组，其中一组427人，每天吃600mg阿司匹林，持续2年或者4年（患者自行决定）；另一组434人，每天服用安慰剂。
  r0 g8 q! x. k# X" @4 O
0 E7 k0 K; L& ~5 @6 d研究的主要终点是阿司匹林干预2年之后，发现的结直肠癌的数量、大小和组织学阶段；次要终点是腺瘤和其他林奇综合征相关肿瘤的大小和数量。0 m& q6 y* [) _& R: p0 L: M4 L

5 A0 ]7 u$ m, l& K  o
3 |2 [9 B1 ]1 x▲ 研究流程图
1 C" e1 x8 I" y: M6 Q
5 A9 l$ ]5 m& o$ H; b5 g: M  O2008年的时候，在所有的患者都完成阿司匹林干预之后，研究人员分析了一次数据，发现阿司匹林没有预防效果[6]。不过之前有研究发现，阿司匹林的保护作用显现的比较晚，因此研究人员决定延长随访时间。* k+ F  V) M) @# }) U, J) n0 M

* o9 M4 S  L" A2 i! D, ]- ]  ^0 X, C0 l- u到2011年，第一个接受阿司匹林干预的患者随访时间到10年，平均随访时间达到4年零7个月的时候，研究人员又分析了一次数据[7]：意向治疗分析显示，与安慰剂相比，阿司匹林对结直肠癌的预防作用依旧不显着。不过，当研究人员只分析那些干预时间超过2年的患者时，终于观察到了阿司匹林的保护作用。
! @# P3 a- F" b5 i
9 [0 X; x7 }3 c. W$ V8 B' x; \4 m距离第二次数据分析9年之后，研究人员又一次分析了Capp2研究的数据。这一次，所有的患者随访时间都超过10年，英国、芬兰和威尔士的参与者随访时间甚至长达20年。1 s4 d* Q- h0 R: I

2 I+ z# L1 J- Q4 x* S总的来看，阿司匹林干预组有74人被确诊为癌症，发病率为17%；安慰剂对照组有89人确诊，发病率为21%。意向治疗分析两组差异不显着，如果只分析服药超过2年以上的患者，阿司匹林组风险降低37%，差异显着。两组的不良事件和依从性相似。
9 z7 D" b. v8 y. [; @9 a3 }# o6 ~0 G- A

9 M, [! R5 f. `. t3 `& Q9 o/ y/ O/ }1 A6 T2 ?
▲ 两组患者不同亚组的数据对比
$ Q' N9 x  c- \! \0 i) d; m9 O8 ~4 @6 ]& T/ W4 M) \
具体到肠癌而言，阿司匹林干预组有40人被确诊为肠癌，发病率为9%；安慰剂对照组有58人确诊，发病率为13%。意向治疗分析显示，与安慰剂对照组相比，阿司匹林干预组患肠癌的风险降低35%，两组差异显着。如果只分析服药超过2年以上的患者，风险降低44%，发病率直接减半。
5 I& D/ _/ d* ^) `" b; B" s# [# ^. Q8 e0 }  V
在单独分析阿司匹林对其他癌症的预防作用的时候，研究人员没有发现显着的差异。
& V  H, K+ K& e
$ r8 o  t9 |: m6 K3 H4 R8 ~9 h' y: k  r" s( f6 L4 h
▲ 阿司匹林在不同肿瘤类型，不同干预时间群体中的效果
  P1 u: l6 f2 o- `- e7 k" A2 Z) Y' {6 [7 r9 Y: I
基于以上研究结果，哈佛医学院的Andrew Chan和Matthew Yurgelun总结了以下几点[8]：
! K1 K3 X5 t( e3 k* Y8 C2 ^9 y' u* i
第一，林奇综合征患者每天口服600mg阿司匹林可大幅降低患肠癌的风险；4 L$ f" x8 E' E: q
; ]# |# M) t: n% Y
第二，阿司匹林的保护效果，在5年之后才显现出来，早期观察不到；
0 }2 i/ X5 U( ^' A3 Z, i( t6 Q; o% d2 L; o3 a& m' H  j
第三，阿司匹林的保护效果持久，可持续20年的时间；0 @. U2 _3 q7 ?" G* H" f$ J7 z

/ ]% q3 F$ e' I第四，阿司匹林似乎也对子宫内膜癌有预防作用，阿司匹林组7例患者，对照组17例患者，虽然不具有统计学意义，但是值得进一步研究。
( O2 S$ D9 l) J) U% s  K
/ U: N. `  {8 h% e实际上，近年来已经有很多指南建议林奇综合征患者考虑使用阿司匹林[9，10]，这项研究成果再次强化了上述推荐。% l4 q$ A1 \& Q7 X/ F

: t- p7 V+ r  Y9 N) b尽管如此，研究人员认为，对于林奇综合征群体而言，阿司匹林的最优剂量和服用时间仍需要进一步研究。因为Capp2研究入组的患者比较年轻，之前的ASPREE研究发现，阿司匹林在65岁以上的老年人群体中的效果和副作用，与年轻人差异较大[11]。
0 |, t) ]: J* [: }7 n& ~# O. v) \8 ]# y3 s0 o) M2 |, P: D/ E/ i
不过，无论如何，这个研究可能表明，对于林奇综合征群体而言，40岁左右的年纪，可能是最佳的干预时间。
8 X7 r7 @$ b6 b/ H: q' D7 _8 U$ Y/ v# h  x% b" t* |
Burn教授表示，他和他的团队正在开展Capp3研究，这个研究会招募1882名林奇综合征患者，以探讨更小、更安全的阿司匹林剂量是否有一样的防癌效果。
- M# u( e4 }' B! h. [* \2 g$ K& D
3 S2 Q  _/ {' q# T: t9 W  H
" f3 Q9 U' Q3 g2 i9 R2 I
5 F8 O" }0 z: ^, b最后，虽然有很多指南的推荐，但是林奇综合征患者在决定服用阿司匹林预防肠癌之前，还是应该先咨询医生，以保证安全和最佳的效果。  U: {' ~, u5 K  K5 R

2 O' `; ^8 _, d4 o% w. s) R$ E: l. @  `我们也期待Capp3研究取得成功。3 |" j. M' E. E* T( `# e" E
' c5 v" k* X7 r