肿瘤研究年度十大突破（2011）

marrowstem

* I$ o/ i# m. y. U# V% }. K3 p& c" a# }2 ~" o6 L& Z
一、Blood：重大突破——全球首例艾滋病被治愈病例( s2 x8 C" N7 C  w* H3 ~
    Evidence for the cure of HIV infection by CCR532/32 stem cell transplantation
& d1 N9 S' d8 g  s% G' T# p   
8 z/ k% k+ V# z4 J9 C' Z& j      来自德国的Charité大学医学院的研究人员通过干细胞移植手术，证明了一位43岁男性艾滋病患者被治愈。这是自艾滋病病毒1981年被发现以来，首例被证明的艾滋病治愈病例。这一研究成果公布在Blood杂志上。
. B9 S1 W! c+ T6 m: m$ }) m: Z: i- ^      作为一种破坏人体免疫系统的疾病，艾滋病一直是困扰世界医学界的难题，目前还没有一种有效的方法能够治愈它。在最新这项研究中，这名病患其实早在2007年就因患白血病在柏林接受骨髓移植治疗，当时捐献者的骨髓配型不仅非常吻合，而且还有一种能天然抵御艾滋病病毒的变异基因。以往研究发现，在很少一部分欧洲人体内存在这种变异基因。现在经过了3年，医生为他寻找到了一位携带特殊基因的干细胞捐献者，而携带这种特殊基因的人能够天然抵抗艾滋病病毒的侵扰。
+ m8 p) [; Q4 O. @2 }% h) ~0 P% s       那么这是一种什么基因呢？在1996年有研究发现一些同性恋男子尽管与数百个性伴侣有过危险性行为，却没有感染艾滋病病毒，原因在于他们从父母双亲那里继承了一种特殊的突变基因，能够抵御艾滋病毒的进攻。
( Z0 K2 M) W: Y$ r! \5 X& P        Charité大学医学院的Gero Hütter等人发现这种变异就是3号染色体短臂上的CCR5基因上一小段缺失。这一基因编码了一个受体，艾滋病毒利用这个受体来侵入CD4+T细胞的免疫细胞。换句话说，如果艾滋病毒想进入到细胞之中，通常还须依赖人体内其他因子，比如CCR5基因，当这一基因发生突变而缺失32个碱基时(被称为CCR5⊿32)时，艾滋病毒就无法进入了。3 o: M3 }: I; q7 s3 U
        因此研究人员如果能用这种缺少CCR5受体的细胞替代病人免疫细胞的话，病人也许就不会那么容易感染艾滋病毒了。Hütter等人在德国骨髓捐献中心为这名病人找到了80个合适的配型，其中61号骨髓捐献者被证实具有这种CCR5变异，在2007年2月Hütter对患者进行了移植手术。
6 \: Z# y- r8 c      之后为了预防移植手术通常会出现的排异反应，Hütter等人又用药物和放疗手段杀死了病人体内的骨髓细胞和很多免疫细胞。这样经过了几年时间，标准的艾滋病毒检测已经不能探测到病人血液中的病毒，在艾滋病病毒常常隐藏的大脑和直肠组织中同样不见其踪影。在2009年2月的《新英格兰医学杂志》上，他们发表论文称，在停止抗病毒药物治疗并接受干细胞移植20个月之后，病人体内没有病毒反弹迹象。当时这些研究人员谨慎地表示，这一结果显示了基因疗法在控制艾滋病病毒感染方面的关键作用。而在近期Blood文章中，他们才更加大胆的判断这一病人的艾滋病被治愈了。2 i: ]" o4 ?+ Q$ A
        当然由于这一方法属于特殊病例，而且如果将这种方法变成标准疗法，存在着较大风险。这是因为一来干细胞或骨髓移植目前常用于癌症治疗，对健康人来说其风险尚属未知，二来费用也比较高。所以多数艾滋病测试阳性的人恐怕不会愿意接受这种治疗方法。有一些药物可以起到类似的作用，美国辉瑞制药公司所生产的一种CCR5抑制剂，称为maraviroc，已被批准在美国和欧洲使用。其他公司则忙于研发更进一步的靶向CCR5的药品。
/ a4 T6 x7 ?3 @4 E0 r       除此之外还有一类艾滋病毒并不利用CCR5受体来侵入细胞。这类病毒通常不会在有正常免疫系统的病人身上出现，不过它们可能最终会在这名病人体内繁衍。因此最终要治愈艾滋病，可能还需更多努力。

marrowstem

9 D( E6 e2 Z/ b- r; |8 K) q8 _1 b
; h/ C2 G+ _# b# A$ G) j# e, D, z
二、Nature重大成果：首个癌症病毒治疗成功案例0 j( M' ?4 H& H8 x3 C( J0 x2 j* B
     Intravenous delivery of a multi-mechanistic cancer-targeted oncolytic poxvirus in humans- ^2 g: B1 M  G* |3 a: A9 i! Z
8 E. G3 L; F+ \+ K. u6 A' w
    来自加拿大渥太华大学，美国抗癌药研发公司Jennerex等处的研究人员昨日在《Nature》杂志上公布了世界上首个癌症治疗实验喜讯，这项研究首次利用一种静脉注射病毒靶向肿瘤，不会伤害到正常组织，而且这也是首次显示外源基因在静脉注射后能进行肿瘤特异性表达。% @4 E. g) q; z
     Nature杂志发表的这篇题为“Intravenous delivery of a multi-mechanistic cancer-targeted oncolytic poxvirus in humans”的文章是这项研究第一阶段的临床结果。文章的通讯作者是Jennerex公司总裁兼首席执行官David H. Kirn博士，Jennerex公司主要致力于开发突破性靶向溶瘤病毒专利疗法的临床阶段生物疗法。! j6 @0 Q5 u9 w# Q/ r# R: q
        溶瘤病毒（oncolytic poxvirus）是一类具有复制能力的肿瘤杀伤型病毒，在1991年，Martuza等人在《Science》杂志发表文章，称转基因HSV在恶性胶质瘤治疗中有一定的效果以后，采用HSV进行的溶瘤病毒治疗就日益受到关注。其原理是通过对自然界存在的一些致病力较弱的病毒进行基因改造制成特殊的溶瘤病毒，利用靶细胞中抑癌基因的失活或缺陷从而选择性地感染肿瘤细胞，在其内大量复制并最终摧毁肿瘤细胞。
) n, E, v+ q: _9 _     近年来，溶瘤病毒治疗引起了广泛关注，但是还没有确切的成果公布。在这篇文章中，研究人员对23名已发生转移的结直肠癌、皮肤癌、卵巢癌以及肺癌的患者中进行了试验。病人分别接受了5种不同剂量水平的JX-594病毒单剂静脉内注射治疗。87%的病人接受的是最高剂量水平的治疗，在此部分病人中，注射的肿瘤靶向病毒成功地跟随肿瘤细胞到达全身并进行了复制，成功阻止了肿瘤的继续生长，并且没有干扰正常组织。其余接受低剂量治疗的病人病情也趋于稳定，所有剂量水平的治疗均处于可接受范围内，病人仅出现轻微的副作用，比如流感样症状。! V, u' J3 N2 V3 ?3 j
     文章的另一作者，渥太华大学医学教授John Bell对此表示，“我们都十分激动，因为这是医学史上首个静脉注射病毒治疗在癌症组织中稳定，并选择性复制的人类成功案例”，这也是第一次使用溶瘤病毒产品对已发生转移的癌症病人进行静脉内给药，并且证明成功地做到了定靶和摧毁癌症，这开拓了系统治疗癌症的一个新局面。2 m7 a+ }& {2 ^; q: Z7 h# ?: B0 N
     十多年前，Bell教授研究组就已经开始了尝试利用病毒来治疗癌症了，现在采用的JX-594病毒是同类中，首个靶向溶瘤细胞痘病毒，这一病毒能选择性地在癌症细胞内复制并最终通过激活表皮生长因子受体(EGFR)/ ras通路杀死癌症细胞，这不仅具有直接溶瘤细胞效应，还能同时表达粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)从而阻断肿瘤血供和增强免疫系统抗肿瘤效应。* Q' U, L% N" s9 [7 _4 N. L/ R
      最初这项研究是用于检测JX-594病毒的安全性的，以及评估抗癌活性，但是没想到JX-594在一些患者身上引发了临床反应，从而给我们带来了癌症治疗的新曙光。

懵懂干细胞

跟进！！辛苦了！

marrowstem

8 }" F, s  B+ h3 G, _! [, g- g1 J; P
三、Cell最受关注论文：ceRNA新假说
+ g" @/ P. i4 _/ ^( ~
6 V- v. A/ }' o* I) Z     来自哈佛大学医学院的著名癌症遗传学家Pier Paolo Pandolfi早在1994年开始了肿瘤生物学和遗传学方向的研究生涯，他的研究组曾成功利用小鼠为模型研究并揭示了多种肿瘤发病的分子机理和遗传学机制，包括白血病、淋巴瘤以及前列腺癌等实体肿瘤。近期其研究组在Cell杂志上发表文章，介绍以及概括了他们的新假说，这一文章公布后，即受到了多方的关注，立即登上了Cell杂志最受关注的文章。9 ]6 I) |, \, P& [. x( y% O6 A; `6 ~& C
       在“A ceRNA Hypothesis: The Rosetta Stone of a Hidden RNA Language?”这篇文章中，Pandolfi等人提出了一种关于信使RNAs如何转录假基因，以及长链非编码RNAs如何相互“交流”的新假说，这些进一步的研究将有助于癌症等疾病的分子机理的解析。
$ K8 A  A, l0 O4 u* i+ D       Pandolfi等人提出了ceRNA（competing endogenous RNA，竞争性内源RNA）的假说，认为这种ceRNA活性能形成一种大规模转录调控网络，可以扩大人类基因组中的功能性遗传信息。他们认为这种活性通过miRNAs应答元件，可以作为mRNAs转录假基因，以及长链非编码RNAs相互“交流”的新语言。Pandolfi等人也认为ceRNA活性也在病理条件，比如癌症中扮演了重要角色，因此对于解开一些癌症研究之谜具有重要意义。3 \& t8 F% `% F" g3 K, W, A
        除此之外，Pandolfi等人近期还提出了一个关于肿瘤抑制基因TSG功能的新模型，用以解释在癌症中所发现的所有TSG突变。+ a: j1 L; U5 M! t; G2 a
      肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene），也称为隐性致癌基因（recessive onco-gene），是近年来才发现的一类基因。这类基因可抑制细胞恶变，其丢失或失活（二倍体细胞中二个等位基因都失活）情况下促进细胞癌变。# g. i+ k# q: t9 `
      首次被鉴定出的是抗癌基因 Rb（Retinoblas-toma），Alfred Knudson于1971年提出首个肿瘤抑制基因模型，这一模型以眼癌作为基础，提出关于肿瘤发生的“two-hit”假说，解释了TSGs在绝大部分为遗传性的癌症易感性综合征中的作用。在这些综合征中，肿瘤发生后，被发现需要两个突变，一个肿瘤抑制基因的每个版本中各一个。40年之后，人们已经清楚，即便是肿瘤抑制因子的部分失活也会对肿瘤发生作出关键性的贡献。7 _4 d4 b% l2 U' Z
      pandolfi等人提出了一个关于TSG功能的连续模型，来解释在癌症中所发现的所有TSG突变。以上这两项研究对于癌症整体研究具有重要意义，从事这一领域的研究人员可以仔细参读，相信会获得重要启示。

marrowstem

7 N( E, Q' ~4 b; \# a& `7 G4 s; B5 S
四、Nature：癌症干细胞的血管小环境9 G( ~- G9 f. Y+ V" n
     A vascular niche and a VEGF–Nrp1 loop regulate the initiation and stemness of skin tumours
% X' }( X( B0 O# _7 k& t4 V- a# V& ^% s
      用一个小鼠皮肤乳头状瘤模型所做的实验表明，肿瘤血管系统不仅供血，而且起一个支持癌症干细胞的血管小环境的作用。肿瘤细胞对“血管内皮生长因子”（VEGF）的表达对于血管生成很重要，而且通过其受体以“自分泌”方式发挥作用，以促进癌症干细胞的自我更新性的细胞分裂。Nrp1的删除阻断VEGF促进肿瘤生成的能力，并且可能是皮肤癌的一个可行的治疗目标。

cneagle66

" L. g/ x9 C3 w2 m# n! B6 l7 p( H! n# n$ ?6 k' c. ^& J
楼主辛苦了，送上圣诞节祝福！

marrowstem

  A7 K8 @) ?5 K* q: F  e
+ N% g0 |  k" e! Q五、The Lancet:服用阿司匹林可降低癌症的发病率和死亡率
; P6 A) v: {( `2 [. v/ m6 z     Aspirin in the prevention of cancer
! g5 }) |" e7 n7 {5 T. o. s' |: i# [8 H
     Lancet在2011年初就发表了一篇文章，关于阿司匹林可以预防癌症发生和降低死亡率，作者纳入了8个试验进行分析，共25570人，分析结果显示在试验中/后，日常服用阿司匹林均可以减少一些常见肿瘤的死亡率，增加治疗的有效率，在不同研究人群的研究结果一致。8 X# o. A: l$ {7 n2 h1 ?
     长期使用阿司匹林可降低大肠癌的发病率和死亡率已获公认，但对其他癌症的随机试验的证据有限，Rothwell等在“柳叶刀”杂志提供了重要的新证据，表明：每天长期服用阿司匹林可降低大肠癌等多种癌症的死亡率，并可能对全体肿瘤的死亡率均有影响。
. ^2 i$ @! Z) w$ Z) o        虽然证据显示阿司匹林可以起到预防肿瘤发生和进展等好处，但是不可忽视它一个众所周知的副作用。要知道，一个严重不良反应，如出血性中风和消化道出血，即使比例不大，也会减少或扭转这种获益情况，特别对于老年癌症患者，这样的潜在风险是不容忽视的。% b, R8 S; i7 G* @7 W) N) T
       Luca 提出铁丢失可能是阿司匹林预防肿瘤的机制，今后的研究应该着眼于此。关于铁丢失在预防肿瘤的作用已经在随机试验中被证实（A protective effect of iron loss on cancer mortality was confirmed in a randomised trial in which patients were randomly assigned to reduction in iron stores by calibrated phlebotomies or to observation）。2 t) ^1 J# a+ [; X
      
4 T9 u( d7 L9 Y3 ~5 B6 ~- W2 G2 Y& M* K
5 G; W9 {" v& O) S" q5 T* ]$ o

liufutang

支持楼主~

marrowstem

3 D! o" O) {0 T
; t: P- s+ E1 [. h% f* a" D' M六、Nat.Med.：研发出新型前列腺癌疫苗
- J3 ]+ g- E9 @: @    Broad antigenic coverage induced by vaccination with virus-based cDNA libraries cures established tumors. m5 r* [- P! ^7 n0 }7 w# u

  H( D  y! e. I$ M/ C& r7 ^    由世界各地的科学家组成的研发小组表示，他们采用新的方法开发疫苗并用来治疗前列腺癌。# M  w2 O/ n! X
     《自然—医学》杂志刊登的报告说，从健康细胞提出的DNA被用来开发一种新疫苗。这种疫苗用于患前列腺癌的老鼠，治愈率高达80%。研究人员相信，这一方法有可能适用于其他癌症疫苗的开发，并已经开始对黑色素瘤疫苗的研究。
  y$ ~9 Y# e1 p( D2 v     英国癌症研究会表示，这是一项重大的科研发展，不过疫苗仍需要进行人体试验。研发癌症疫苗并非新创举。与传统疫苗防止疾病的作用不同，癌症疫苗通过促使自身免疫系统攻击已经生成的肿瘤达到治疗效果。
+ D% w, G4 L- U( d# M7 j7 C! T/ q     英国利兹大学和美国一家诊所进行的这一研究，从健康的前列腺细胞分解DNA后，植入病毒。这种病毒不断感染试验老鼠。前列腺DNA使这一病毒生成多项前列腺抗原，当免疫系统抵抗病毒时学会了对前列腺癌细胞发起攻击。
( L8 h  m: O, ]0 x    其中至关重要的是，健康的前列腺细胞和其它身体部分并不会受到影响。
( a. a7 |! V4 b( Y7 R5 W2 P/ ^0 M科学家在试验室中，只用了一个疗程共九次注射取得前列腺肿瘤80%的治愈率。不过研究人员表示，这一疫苗开始进行人体试验仍然需要多年时间。
: r! ]- N/ W( G$ i  

marrowstem

- F0 y) m" {1 N# Y- Z# x0 ~
8 w+ X: @/ I* c七、Sci Transl Med：研究揭示癌细胞能量来源
) Q3 C$ v8 J) W  `6 y2 P/ e8 h     Chaperone-Mediated Autophagy Is Required for Tumor Growth# C! H: b# J2 R. X

9 }6 ~9 n# _* Z  F) Z' G     美国研究人员发现，癌细胞生长能量源自机体回收利用蛋白质的过程。小鼠实验显示，阻断这一过程，肿瘤开始萎缩，癌细胞几乎不再转移。这项研究有助开发治癌新药，关键是如何有选择地抑制机体回收利用蛋白质。
7 {0 ^; C; t0 U9 _6 x9 R
) M5 f$ @6 u. y1 G2 h/ q查来源" M! ?+ c$ E1 a9 B2 n$ E+ R8 H& S2 O
     研究人员先前知道，癌细胞需要耗用大量葡萄糖，作为支撑非正常快速生长和分裂的能量，却不清楚癌细胞如何获取所需能量。0 i- x% t& `2 \+ ^6 [, W
     最新研究显示，癌细胞以加快细胞自噬方式获取能量。细胞自噬是机体一种重要防御和保护机制，是把受损、变性或衰老的蛋白质以及细胞器运输至溶酶体，继而消化降解的过程。/ U: X+ P$ k, M1 f5 a2 g
     耶希瓦大学爱因斯坦医学院发展分子生物学教授安娜·库埃沃告诉记者：“溶酶体不仅是垃圾箱，更像小型回收站。在那里，细胞残骸转变成能量。癌细胞似乎知道如何优化这一进程，以获取所需能量。”5 r& T/ q3 }3 a* p
      库埃沃及其同事在40多种人体肺部、乳腺和肝脏肿瘤细胞中发现，分子伴侣介导的自噬水平高于正常状态，而肿瘤周边正常组织的这一类型自噬处于水平正常。
9 n/ [/ B2 y% J) O6 s* q
$ M" ]4 [3 v( J9 R9 h抑自噬8 h# R3 e  \+ X: u, Z( V! A
      “我们改变基因，阻断这一回收利用进程，癌细胞随即停止分裂，大部分死亡，”库埃沃说，“我们还把这种方法运用于小鼠，结果小鼠的肿瘤显著萎缩，几乎完全停止转移。”
& k+ X( B1 z4 O; S     研究人员认为，有选择地阻断癌细胞分子伴侣介导的自噬可能成为缩小肿瘤、阻止癌细胞转移的“有效策略”。 库埃沃说：“今后研究中，我们希望开发药物，以实现操纵基因达成的效果；我们同时将继续探索如何用基因操纵手段治疗不同类型的肺癌。”
% H/ Y' q9 w' b4 w * I( t$ v' `5 M! Y0 r% ]/ y5 ^  s
阻转移
8 L! f5 P7 n8 x7 }. D1 ]     这项研究所获结果由最新一期美国《科学—转化医学》Science Translational Medicine 杂志发表。
9 U. C. p4 j' `( J/ @- I5 m     美国科罗拉多大学的安德鲁·索伯恩教授和加利福尼亚大学旧金山分校的贾延塔·德布纳特认为，研究结果“激动人心”。: g# [+ x' c: B. b3 [) Q( @
     他们说，分子伴侣介导的自噬抑制剂可能有助治疗癌症，因为它们可能抑制肿瘤生长，弱化癌细胞转移能力。
0 j1 c  ~* j1 |5 T( Q  ^6 p    不过，索伯恩和德布纳特说，迄今为止，“就选择地抑制病患体内分子伴侣介导的自噬，没有可行方法”。6 X' \- \4 Q1 Y) h5 T  ^$ R