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[请教] CAR-T细胞主要的技术瓶颈在哪里? [复制链接]

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楼主
发表于 2017-5-4 12:22 |只看该作者 |倒序浏览 |打印
本帖最后由 细胞海洋 于 2017-5-8 13:20 编辑
% V7 I6 m% `) y1 F7 w, U/ Q0 A5 @$ v6 Q4 q2 ~
目前CAR-T细胞在血液病治疗应用较多,较成功,在构建针对实体瘤的CAR 分子和CAR-T或CAR-NK细胞时进展相对缓慢,主要的技术瓶颈在哪里?
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沙发
发表于 2017-5-4 12:50 |只看该作者
个人见解:
4 J" m4 Z: d! @, Q2 n; y1.实体瘤有相对独立的环境,Car-T细胞很难进入肿瘤组织内部。# Z6 {7 V' }' r# D' y# P
2.肿瘤内环境是一个缺氧、缺养分、ph等,都不适于T细胞去杀伤肿瘤。9 O, I8 ?! i+ A! `8 d  d
3.Car-T针对实体瘤多是相关性抗原,也就是说正常组织也有少量表达,这可能会造成Car-T细胞的消耗。6 ~9 s+ O* n' X' N6 H, F2 \
4.在肿瘤组织内,部分免疫细胞可能是保护肿瘤细胞的帮凶。
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藤椅
发表于 2017-5-4 15:16 |只看该作者
楼上@wuhuaguo88l回答的很好!

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板凳
发表于 2017-5-4 15:39 |只看该作者
干细胞之家微信公众号
CAR-T细胞技术在实体肿瘤应用上的挑战总结为四点:
) l4 r: f) L- W3 y8 M靶点
+ a# G% |  N% S' q- C# n8 F2 S, K" s安全* s1 z# x7 Q& @  r  ?
有效性# G8 `- B, K3 s; y+ {
产业化。
1 \/ P: i+ Q+ y0 O+ m1 @& X靶点为何难找?
- a& R; e$ @/ P: u    由于正常细胞中也会表达TAA(Tumor-Associated Antigen),而这也成为脱靶毒性的关键因素,从而也造成了最佳有效剂量难以达到的难题,都面临on target,off tumor。
4 e7 i8 H/ B; Y4 L: X- l    针对解决脱靶的途径有两个:
6 J5 |0 `$ _* Y6 O7 s( A% k1 D1、scFv的亲和力选择(关键) ;( g: `/ g8 c, q: ?& v
2、抗原高级修饰(突破口);
; P. n+ R1 d8 F, }/ B如何提高CAR-T安全性?
0 ?4 ^8 U4 Q6 F6 E$ _! H7 Z) A    CAR-T可以在人体内大量增殖并长期存在,同时也会产生致死性淋巴因子风暴,如同一个硬币的两面,虽然对肿瘤杀伤效果很好,但也使引发了科学家对其安全性的担忧,目前在CAR-T安全性的改造措施常见有三种:0 Z/ M: {; f, i- |$ I
引入自杀基因模式;6 V$ ^5 a) D& n4 Q* Y$ z
CAR-RNA电转模式;
2 c6 j) _! k3 J* E受体激活模式。" T  Z' n! U- N' P: x
如何提高CAR-T效率?0 Y$ Z8 v6 x, e  R/ q0 u: `& J
    解决实体瘤治疗的有效性,不是简单重复CD19-CAR-T的故事就可以达到的,这里面遇到的难题不仅包括靶点,还有很多比如肿瘤微环境、血管、淋巴结的影响。6 Q) B* {0 o2 \" _. Q  _; i
    长期以来,T细胞如何归巢,从而进入肿瘤内部,对癌细胞进行精准打击一直是个难题。
8 {; p: P( z2 _' OCAR-T能大量产业化吗?
  O3 J; Z1 [6 k* v    复杂的制备工艺和高昂的生产成本是CAR-T商业化的最大障碍,比如美国Dendreon公司是首家获得FDA批准的细胞治疗产品临床应用的公司,它开发的Provenge最终失败的原因之一就是其复杂的制备程序和质控。; I8 T5 m& `7 f* k" l# J6 p
    个性化的CAR-T制备技术导致高昂成本和庞大的质控要求,让CAR-T技术产业化困难重重。
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报纸
发表于 2017-5-4 15:58 |只看该作者
挑战可总结为以下几点:  v  B9 j5 g# k1 s9 c
1、针对肿瘤的特异性靶点难以找到,容易造成脱靶,对本身正常脏器造成损伤
* m) c+ l3 h: K0 }/ M' Z2、细胞因子风暴,严重的CRS可造成患者死亡' o1 a/ L- ^* y' U
3、细胞的归巢能力,即进入实体瘤基质发挥效用的能力,以及在体内存活时间的长短,现在的car-T存活时间都较短
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地板
发表于 2017-5-4 16:28 |只看该作者
肿瘤类型不同 标记不同   肿瘤类型相同  程度不同     程度相同 耐受不同    耐受相同 反应不同        剂量小无效  剂量大 反应太强难控制   
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发表于 2017-5-8 11:30 |只看该作者
谢谢各位的回复,希望给更多的人参与讨论,通过交流共同受益。

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发表于 2017-5-9 10:19 |只看该作者
个人认为,如何让CAR-T细胞接触到实体瘤的肿瘤细胞才是目前最大的难点。血液病因为是静脉注射,所以直接接触。而实体瘤是一个相对封闭的环境。
& ?4 _( P- A% M0 W所以有人尝试在car-t上加入一个炎症趋化因子。
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发表于 2017-5-12 11:05 |只看该作者
编辑后的T细胞难以增殖,靶点的选择,细胞因子风暴,产业化生产运输等都是问题
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发表于 2017-5-25 16:03 |只看该作者
实体瘤有血管滋养,结构复杂,靶点难找;CAR-NK的话NK细胞数量少,难转病毒
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