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CAR-T细胞技术在实体肿瘤应用上的挑战总结为四点:
) l4 r: f) L- W3 y8 M靶点
+ a# G% | N% S' q- C# n8 F2 S, K" s安全* s1 z# x7 Q& @ r ?
有效性# G8 `- B, K3 s; y+ {
产业化。
1 \/ P: i+ Q+ y0 O+ m1 @& X靶点为何难找?
- a& R; e$ @/ P: u 由于正常细胞中也会表达TAA(Tumor-Associated Antigen),而这也成为脱靶毒性的关键因素,从而也造成了最佳有效剂量难以达到的难题,都面临on target,off tumor。
4 e7 i8 H/ B; Y4 L: X- l 针对解决脱靶的途径有两个:
6 J5 |0 `$ _* Y6 O7 s( A% k1 D1、scFv的亲和力选择(关键) ;( g: `/ g8 c, q: ?& v
2、抗原高级修饰(突破口);
; P. n+ R1 d8 F, }/ B如何提高CAR-T安全性?
0 ?4 ^8 U4 Q6 F6 E$ _! H7 Z) A CAR-T可以在人体内大量增殖并长期存在,同时也会产生致死性淋巴因子风暴,如同一个硬币的两面,虽然对肿瘤杀伤效果很好,但也使引发了科学家对其安全性的担忧,目前在CAR-T安全性的改造措施常见有三种:0 Z/ M: {; f, i- |$ I
引入自杀基因模式;6 V$ ^5 a) D& n4 Q* Y$ z
CAR-RNA电转模式;
2 c6 j) _! k3 J* E受体激活模式。" T Z' n! U- N' P: x
如何提高CAR-T效率?0 Y$ Z8 v6 x, e R/ q0 u: `& J
解决实体瘤治疗的有效性,不是简单重复CD19-CAR-T的故事就可以达到的,这里面遇到的难题不仅包括靶点,还有很多比如肿瘤微环境、血管、淋巴结的影响。6 Q) B* {0 o2 \" _. Q _; i
长期以来,T细胞如何归巢,从而进入肿瘤内部,对癌细胞进行精准打击一直是个难题。
8 {; p: P( z2 _' OCAR-T能大量产业化吗?
O3 J; Z1 [6 k* v 复杂的制备工艺和高昂的生产成本是CAR-T商业化的最大障碍,比如美国Dendreon公司是首家获得FDA批准的细胞治疗产品临床应用的公司,它开发的Provenge最终失败的原因之一就是其复杂的制备程序和质控。; I8 T5 m& `7 f* k" l# J6 p
个性化的CAR-T制备技术导致高昂成本和庞大的质控要求,让CAR-T技术产业化困难重重。 |
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