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作者：王春玲作者单位：徐州医学院附属医院血液科，江苏徐州221002 & x( t5 K. G; y/ t
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【摘要】 异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的移植物中主要包括CD34 干细胞、T细胞、B细胞、单核细胞、NK细胞、树突状细胞等，各种细胞成分及数量在一定程度上影响移植后造血恢复、移植物抗宿主病（GVHD）、疾病复发和生存率。本文就这方面的研究进展进行综述。
* m; B) T# A8 h9 k 【关键词】异基因造血干细胞移植 淋巴细胞 NK细胞 树突状细胞
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6 f. P6 k- p( J) ]: h: K" e数十年来，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）在造血干细胞来源、移植应用范围、移植策略及方法、检测体系及免疫治疗等诸多方面都取得了重要的发展。近年来，如何在移植中更多地通过细胞生物免疫治疗，以诱导受者对植入的供体细胞产生移植免疫耐受是研究热点之一，因此研究移植物中各细胞成分及其含量在移植中的作用已引起重视。移植物中CD34 干细胞的数量和质量是决定受者造血重建所需时间及造血干细胞能否植入的关键，而移植物中T、B淋巴细胞及其亚型、NK细胞、树突状细胞（dendriticcell，DC）、间充质干细胞(mesenchymalstemcell，MSC)等则在诱导移植后GVL效应及免疫耐受中起重要作用。本文就有关移植物中各种细胞成分对移植结果的作用作一综述。& I7 @2 r9 Z9 G# V" {" F
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1单个核细胞的量对移植结果的影响
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8 ~# u* @. K9 k( T1 K足够的移植物中单个核细胞 (mononuclearcell，MNC) 的总量，是移植时首先要满足的。根据受者的体重，骨髓移植（BMT）、细胞因子动员后的外周血造血干细胞移植（G-PBSCT）、脐血移植（CBT）移植物中获得移植成功所需MNC的最低阈值分别是2108/kg、8108/kg及2107/kg［ 1-2］。近年的研究证实，较高剂量MNC不论在何种干细胞来源的移植中，总体移植结果均优于低剂量组［2］。故提高移植物中MNC有利于改善移植结果。
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8 v# Z- b. S# \2移植物中各种细胞成分对移植结果的影响5 q2 a, W! X- K* ]
7 l0 Z8 \$ I7 q6 A6 i2 y# O2．1CD34 干细胞临床实践中常以CD34 细胞群代表造血干/祖细胞。Mavroudis［3］研究小组去T细胞的骨髓移植报告显示CD34 细胞少于1106/kg，移植相关死亡率（TRM）增加，无病生存率降低。近年来输注低剂量CD34 细胞的移植已很少，常规输注量在（2 5）106/kg。不同采集物中的CD34 细胞含量差异很大，如脐血采集物中CD34 细胞可低至1105/kg，而CD34 细胞阳性选择纯化的G-PBSC中可高达1108/kg。然而不同的移植背景，不同的移植物来源，CD34 细胞的量调节到何种剂量最合适，目前尚无统一标准。一般认为，根据供者来源不同的移植，要求获得植入所需的CD34 细胞量不同。采用骨髓和G-PBSC作为移植物的HLA相合同胞移植，CD34 细胞数在4106/kg以上，造血恢复快，真菌感染率低，TRM低，总体生存率提高［4］；对HLA半相合或HLA相合无关供体间的移植，CD34 细胞的移植量要高，约10106/kg。此外，移植物中大剂量CD34 细胞输入是移植后形成完全供体型嵌合体的重要因素，并可能克服HLA不合屏障，减少植入失败，促进免疫重建，减少移植物抗宿主病（GVHD），提高生存率［ 5-6］。1 S( o0 R+ ^ x# f
, A, N/ l8 V o5 F3 jWagner等［7］总结了102例脐血移植治疗儿童恶性和非恶性疾病的结果，中位输注CD34 细胞0.28106/kg， CD34 细胞最低剂量为0.17106/kg，低于此量，造血几乎不能恢复，大于0.27106/kg，TRM降低，植入率和生存率提高。因此认为CD34 细胞量与植入、TRM及生存率相关。Barker等［8］对成人脐血移植的报告也提示高剂量CD34 细胞与更好的移植结果有关。由于脐血中有核细胞量的限制，近年有不少学者致力于以MSC为滋养层体外扩增脐血造血干/祖细胞或脐血与MSC共移植的研究，初步结果表明MSC可有效扩增脐血CD34 细胞，并促进造血重建［9 ］。此外还有不少双份脐血及多份脐血进行成人和大体重儿童患者脐血移植成功的报道［10］。脐血扩增术后的脐血移植和2份及2份以上的脐血移植有可能提高CD34 细胞，改善移植结果，可能是比较有临床前景的移植策略。 [: v6 |: k3 |9 Y) S( i8 S+ [; w% F
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2．2CD3 T淋巴细胞T淋巴细胞是引起急性GVHD的主要免疫活性细胞，又是移植后造血及免疫功能重建、介导GVL效应的重要成分。一般骨髓移植物中CD3 T淋巴细胞中位数可达到25.3106/kg，G-PBSC为336106/kg［11］，脐血为4.6106/kg［12］。
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过去，人们尝试了多种方法去除移植物中T细胞（TCD）以减少GVHD。去除2 4个对数级T细胞，确实明显降低了GVHD的发生率，但植入失败率增加，造血及免疫重建延迟，并增加了恶性疾病复发的危险。动员后的外周血造血干细胞移植（G-PBSCT）中采用CD34 细胞选择纯化体系，使CD34 细胞高浓度富集，结合输注后间隔8 12周的供者CD3 淋巴细胞输注(DLI)，可有效地促进植入，降低GVHD，发挥GVL/GVT效应，已被很多中心采用。Elmaagacli等［13］将73例慢性粒细胞白血病慢性期患者分为3组，一组32例采用CD34 细胞选择的G-PBSCT结合DLI，一组19例采用未经CD34 细胞分选的G-PBSCT，一组22例采用BMT，结果3组aGVHD发生率分别是14%、60％、37％，3年生存率分别是90％、68％、63％，提示CD34 细胞选择组获得了更好的移植结果。但CD34 分选去除T细胞可能影响淋巴细胞亚群的组成，同时减少了NK细胞的数量，使NK细胞介导的GVL效应减弱，并易产生病毒性感染。故多数移植要结合DLI过继性免疫治疗，以促进移植后免疫重建及诱导GVL效应。但目前对于DLI的研究认为其对慢性粒细胞白血病效果最好，对急性非淋巴细胞白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）效果不佳，并且DLI细胞回输的最佳剂量和时机仍未统一，如何去除引起异体应性的细胞毒T细胞以防止DLI伴发的严重GVHD和排异仍是主要问题。近年认为，CD34 细胞选择的移植适合于高危型恶性血液病患者在无HLA相合供者的情况下，采用的HLA半相合亲属或无关供者的移植［6］。研究还发现CD34 细胞选择后保留的T细胞量是与植入失败相关的最重要因素。Urbano-Ispizua［14］研究小组发现这种移植物中CD3 T细胞＜0.1106/kg组的aGVHD发生率虽低，但植入失败率增加了18％，他们的结论是CD3 T细胞的合适范围是（0.1 0.3）106/kg。但如何保留一定量的CD3 的免疫活性细胞，以满足植入需要，减少移植后复发，同时又不致引发严重的GVHD， 是目前亟待探索的问题。3 l2 B* q% [: T! o' e
: s- s9 ~: ?! t. p/ i与TCD相比较，未处理的G-PBSC和BMT移植物中的CD3 T细胞多3 4个对数级，而且G-PBSC中CD3 T细胞也远高于BMT移植物。Remberger等［11］比较了G-PBSCT和BMT各107例的移植结果，G-PBSCT组中位输注的CD3 T细胞高于BMT组10倍，除了G-PBSCT组粒系和血小板恢复快于BMT组外，两者在aGVHD、3年TRM、复发率、生存率方面均无差别。其他一些研究中心也得到了类似的结果［15］。这些结果显示G-PBSC的T细胞虽比骨髓多10倍，但aGVHD没有明显增加，总体移植效果接近。可能的机制：①阈值学说。Kernan等［16］假设对HLA相合的宿主，供者CD3 T细胞触发临床可见aGVHD的初始量为0.1106/kg，一旦超过这个阈值，即使CD3 T细胞再多，aGVHD的发生率也不再增加。②细胞因子动员后PBSC中T细胞亚群发生了变化。G-CSF可趋化供者CD4 细胞和CD8 细胞产生Th2、Tc2型细胞因子应答，减少可能发生GVHD的Th1、Tc1分泌的IL-2和INF-γ，而降低GVHD［17］。③G-CSF动员后的PBSC中含更多的DC2细胞，可诱导T细胞向Th2分化，产生IL-4、IL-10，抑制GVHD［18］。+ q |8 I' |" s% m) V( x1 [" _3 Y
+ L- i2 z- N. d; N4 Q. u上述研究结果显示，对去T细胞的移植，调节T细胞的量可能促进植入并减少GVHD；而不去T细胞的移植，调节T细胞的总量，对移植结果改善幅度并不大。从根本上解决这个问题的关键是减少介导GVHD的异源性T细胞的量，保留促进植入和介导GVL效应的T细胞。这就使人们开始探索T细胞亚群在移植中的作用。近年来有关T细胞亚群之一CD4 CD25 调控T细胞(regulatory T cell，Treg)在移植中的作用受到广泛关注。CD4 CD25 Treg是一群表型和功能特异的T细胞，来源于胸腺，在人类和鼠类的胸腺、淋巴组织和外周血中约占CD4 T细胞的5％15％［19］。CD4 CD25 Treg具有免疫无能性和免疫抑制性两大功能特征，是机体维持自身耐受的重要组成部分，对免疫反应具有抑制效应。在allo－HSCT中，CD4 CD25 Treg细胞通过诱导免疫耐受而降低GVHD 的发生。Taylor等［20］发现去除供者淋巴细胞中的CD4 CD25 Treg细胞或在移植前对受者进行CD4 CD25 Treg细胞去除都可增加GVHD，而应用分离纯化的供者CD4 CD25 Treg细胞输注给受者可明显减轻受者的GVHD，为临床预防GVHD 提供了新思路。Edinger等［ 21］研究发现在allo－HSCT后的白血病或淋巴瘤小鼠模型中，CD4 CD25 Treg细胞可抑制移植初期异基因供体T细胞的扩增和IL－2受体α链的表达，其结果是抑制了aGVHD的发生，而对随后出现的供体CD8 T细胞介导穿孔素蛋白参与的肿瘤杀伤功能并无削弱，说明GVL/GVT未受影响，因此CD4 CD25 Treg细胞是十分有效的调控T细胞，可以很好地分离供体T细胞介导的GVHD和GVL/GVT效应。但是CD4 CD25 Treg细胞占CD4 T细胞的比例较低, 致使临床应用受到限制，且移植物中含有多少CD4 CD25 Treg细胞较为合适尚不清楚，如何能在体外对CD4 CD25 Treg细胞进行有效地分离、激活和扩增，并保持其免疫调控能力需要进一步研究。
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2．3NK细胞NK细胞是机体内非特异免疫系统的重要成员之一，参与免疫移植排斥反应和移植物抗宿主反应。NK细胞表达的杀伤细胞免疫球蛋白受体（killer cell immunoglobulinreceptors,KIRs）在异基因移植中的作用是目前研究的热点。众多临床移植资料和动物试验证据显示在allo-HSCT中，当供者NK细胞表达的KIRs不能识别宿主细胞表达的HLA-Ⅰ类分子，就产生GVH方向的同种异源反应性NK细胞克隆（NK错配），杀伤靶细胞和白血病细胞，从而起到抗排斥、降低GVHD、发挥GVL效应等作用。如果供受者之间NK相配，供者则不产生这样的克隆，便无此杀伤效应。因此对HLA相合移植，NK细胞的GVL作用明显低于单倍体移植或HLA不相合的移植。
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2 l& M' q( W4 x9 I+ FStorek等［22］研究的HLA相合同胞移植，一组采用BMT，一组采用G-PBSCT，骨髓中NK细胞中位数为3106/kg，PBSC为30106/kg，尽管PBSC中的数量是骨髓中的10倍，但移植后30天两组受者均获得NK重建，没有差异。Leung等［23］采用CD34 阳性选择的G-PBSCT单倍体移植治疗36例儿童患者，尽管移植物中的NK细胞非常少（小于3104/kg），但NK细胞在3周 3个月内完全恢复，并未延迟恢复。这些研究提示NK细胞的重建不受移植物中NK细胞的数量限制，可能是移植后的NK细胞主要来源于CD34 细胞分化，所以输注高剂量的CD34 细胞有利于移植后NK细胞的重建。因此对于HLA相合移植，调节移植物中NK的量意义不大，而对于单倍体移植或HLA不相合的移植，选择KIR错配的供者，增加移植物中的NK细胞数量，或输注同种异源反应性NK细胞可能抗排斥，降低GVHD和移植后复发率。Ruggeri等［24］研究发现，85例接受单倍体移植的急性髓系白血病（AML）患者中，输注供者异源反应性NK细胞组的复发率为17％，明显低于输注供者无异源反应性NK细胞组(52％)，同时获得较高的植入率，表明异源反应性NK细胞确实参与阻止AML的复发并促进植入，同时不增加GVHD的发生率。但近期一些临床研究也得出KIR配体不相合引起的异源反应性NK细胞对移植的不良影响。Malmberg等［25-26］对190例非亲缘供者造血干细胞移植(KIR配体不相合者167例,相合者23例)的研究发现,KIR配体不相合引起的NK细胞异源反应性与TRM升高及总存活率下降有关。这主要由严重感染引起,可能由KIR配体不相合引起的异源反应性NK细胞潜在地阻碍了机体对移植后早期感染的有效免疫。, o5 _7 k) J5 y: C$ k5 d
' D1 K4 @: ^$ ~( m! a1 X目前看来,异基因移植中NK细胞的作用有待进一步探讨。移植物中的NK细胞和供者干细胞在受者体内发育分化而来的NK细胞对移植后免疫是否有不同的影响，仍需进一步研究。
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0 D$ P( {3 F7 a" D$ o5 @2．4树突状细胞DC是目前已知的功能最强的专职抗原提呈细胞，因而在移植中的作用受到重视。根据DC表型及功能的不同，DC可分为DC1、DC2两个亚群。研究表明不同的DC亚群可诱导不同的Th细胞分化。DC1可分泌大量的IL-12，进而激活T细胞上的IL-12受体，使其分泌INF-γ，引起Th1型免疫应答而参与GVHD发生。DC2能诱导T细胞分泌IL-10，引起Th2型免疫应答而抑制GVHD发生。在移植免疫排斥反应中DC可诱导受者对移植物的免疫应答或免疫耐受。
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0 s" Y; {1 F: h% Z% O2 [Klangsinsirikul等［27］分析正常供者G-PBSCT及BMT移植物的DC1、DC2数量，动员前PBSC中DC1中位数为1.7106/kg、DC2为2.3106/kg，动员后的G-PBSC中主要是成熟的DC（DC2），动员后比动员前扩增5倍，而DC1变化不大。BMT移植物中DC1为2.3106/kg、DC2为0.9106/kg，且含有不成熟DC。据报道清髓性移植后早期，宿主体内DC主要是供体来源的，BMT移植物中供体来源的不成熟DC进入受者体内可促进嵌合体的形成和移植物的植入，而G-PBSC中增多的DC2能促进Th2反应，有利于移植后免疫功能的重建，减少急性GVHD发生［18］。但输入大量的供体DC2可能会影响GVL作用，导致移植后白血病复发［28］。因此需要探讨更适当的手段调节移植物内的DC亚群，从而减少GVHD，增强GVL效应，提高存活率。' @, q/ Y' Y/ O/ X9 D! w' Y; q" v0 e
5 n, |. c4 [+ W. e# N2．5其他骨髓移植物中还含有B细胞、CD14 单核细胞、浆细胞、间充质细胞等，它们对移植结果可能也有影响，但对它们的研究报道不多。. I/ u7 k5 r- c. p, C
o0 m0 g; U% F' b' l3结语
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综上所述，移植物中的各种细胞成分及其数量影响着异基因移植的结果，通过调节移植物中的细胞成分及其数量可能获得更好的移植结果。但移植的整体结果除了移植物的作用，还受原发病的状态、患者年龄、HLA相合程度、预处理方案、GVHD预防等多种因素的影响，所以评价移植物成分的作用要和移植背景相结合，且所有移植结果均由移植物中造血干细胞及其附属细胞共同完成的，它们的作用不能完全分割。明确移植物各种细胞成分及其含量对移植结果的影响，寻找更为合适的方法调节移植物的细胞成分及含量，在不同的移植背景中寻找最合适的组合和比例，从而提高异基因移植效果还需要进一步广泛的深入研究。
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发表于 2009-3-3 11:51
发表于 2015-5-22 11:01
