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作者： 章伟，吴友良 ( l u; @& W; M$ \1 W- i& L" {
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【关键词】干细胞；TSC；肿瘤干细胞；肿瘤3 F/ o- b" ^" W. ^: T
肿瘤干细胞的研究进展 (pdf)1 h% q3 z; S' t- h, ]; ^
【摘要】 肿瘤中存在肿瘤干细胞。肿瘤干细胞数目极少，却对肿瘤发生、转移起决定性的作用。肿瘤干细胞是一种特殊类型的干细胞，具备高度增殖能力与自我更新能力，可以多向分化为包括肿瘤细胞在内的各种细胞的子细胞，其结果是维持肿瘤干细胞数目稳定并产生肿瘤。本文介绍了肿瘤干细胞的历史、特征以及与成体干细胞的关系，最后对肿瘤干细胞理论在肿瘤临床的意义进行了初步的阐述。' c- Z6 r/ @, Y; ~
【关键词】干细胞；TSC；肿瘤干细胞；肿瘤# I0 t* u/ w% E% t, K9 Q
干细胞是存在于动物和人的一种特殊功能细胞，具有多种分化能力和自我更新能力。干细胞生物学特性包括：(1)全能性或多功能性，干细胞具有分为多种类型细胞的潜能；(2)自我更新能力，干细胞一旦形成，在机体终生都具有自我更新能力，通过不均一分裂进行自我更新和产生分化祖细胞，维持机体组织器官的稳定性。(3)高度增殖能力，对于维持机体正常功能有着重要的作用［1］。肿瘤干细胞(tumor stem cells,TSC)表现为一种特殊类型的干细胞，具备高度增殖能力与自我更新能力，也具备多向分化的潜能。TSC增殖过程中，通过不均一分裂，一个TSC分裂形成一个新的TSC和另一个可最终分化为包括肿瘤细胞在内的各种细胞的子细胞，其结果是维持TSC数目稳定并产生肿瘤。: F. @; T; z+ p, T9 f( Z
1TSC的起源" y( c. C3 i3 V2 K0 m0 n
1.1定义肿瘤如同人体其他组织，也是由具有不同增殖潜能的异质细胞组成，这些细胞的很小一部分能通过移植产生肿瘤，这一小部分细胞被称为TSC。它有着干细胞的属性即自我更新和分化能力。有学者将其定义为：能分化出不同表型的非致瘤性肿瘤细胞，而且也能自我克隆产生子代致瘤性细胞的肿瘤细胞［2］。, h( Y" K J6 _! X) I" O0 O+ q. V
1.2细胞起源人体各种组织都存在干细胞，人们根据干细胞分化潜能的不同将干细胞分为：(1)全能干细胞，如胚胎干细胞，具有全能性，可分化发育成机体任何一部分组织器官的能力。(2)多能干细胞，为成人组织干细胞，包括神经干细胞、血液干细胞、骨髓间充质干细胞、表皮干细胞等。能产生出几种不同类型的细胞。(3)单能干细胞，如肝干细胞［3］。2 M' |6 I! @: N; y' x; p
TSC因为在各种致瘤因素的作用下，在基因水平失去对其生长的正常调控，而表现出无限增殖、转移、异质性等特点。随着对肿瘤发病机制认识的深入，人们发现干细胞与TSC有很多极为相似的特征：(1)都具有无限增殖和分化的特点；(2)存在相似的调节自我更新的信号传导途径；(3)都具有不同表型，异质性；(4)都具有端粒酶活性；都能转移到各种不同的组织且有相似的归巢和转移途径。当然，TSC还具有不同于干细胞的特点：(1)自我更新信号转导途径的负反馈机制已被破坏；(2)缺乏分化成熟能力；(3)倾向于累积复制的错误，而干细胞能够防止复制错误的发展等［4］。从TSC和干细胞的异同点不难看出，TSC可能起源于相应正常干细胞的突变。4 L0 I- s s/ [* d$ z: v
2TSC与肿瘤发生
z* R- O9 I8 l1 p. C& z根据干细胞理论，肿瘤干细胞起源于干细胞，在增殖过程中必然也存在异常的分化现象。肿瘤干细胞在肿瘤的发生发展中起着关键性作用，它与肿瘤的转移、抗药性的产生以及治疗后的复发有密切关系。Skipper曾将一个L1210白血病干细胞注入小鼠体内，即可产生致死量的肿瘤细胞，这说明肿瘤组织中存在一种能自我更新和增殖产生肿瘤群体的细胞――肿瘤干细胞［5］。人的肿瘤也同样存在着肿瘤干细胞。Muhammad等从乳腺癌中分离鉴定出一类表型特异的细胞群，即ESA CD44 CD24-/LowLin-,将这类细胞称为成瘤细胞，发现这类细胞在NOD/SCID鼠中可持续地形成肿瘤。肿瘤干细胞的成功分离证明了肿瘤干细胞的存在，同时找到肿瘤恶变的源泉，为药物治疗明确了靶细胞。 7 A4 C4 m* C: E3 h6 b
3TSC研究的临床意义
8 Q4 s& ?! @3 J# A+ {, d0 M3.1临床治疗方面TSC理论可以解释临床上肿瘤对放射治疗与化疗药物治疗不敏感的原因。TSC理论认为，肿瘤一开始就有转移能力，只要TSC到达一个新的区域，转移将不可避免。所以，肿瘤治疗的焦点是杀伤TSC。针对TSC治疗肿瘤已经取得一定的进展：在80%前列腺癌中表达的特有标记前列腺干细胞抗原，是前列腺癌治疗很好的靶点。使用分子芯片技术，可分析TSC与他们相应成体干细胞基因表达特征的不同。利用这种差异，可能会出现既直接针对TSC，又能保护成体干细胞的治疗手段；自体造血干细胞移植中，通过TSC的特征标记，可以去除污染的TSC。
4 c( x$ |1 @: F% o3.2TSC理论对肿瘤诊断与预后判断的影响慢性粒细胞白血病中肿瘤细胞的CD38阳性率大于20%的患者，其病情往往处于进展期;而CD38阴性的患者预后较好。# Z% b8 t' M7 |
恶性程度高的成神经管细胞瘤与胶质母细胞瘤较恶性程度较低的星形细胞瘤含TSC的比例要高一些［6］。Clarke指出，极度恶性的乳腺癌，其TSC的比例可达到肿瘤细胞总数的25%。前列腺早期干细胞突变形成的肿瘤会表达一些神经内分泌标志，象嗜铬粒蛋白A(CgA)，但不表达特异性前列腺抗原(PSA) ;源于分化晚期的前列腺干细胞产生的肿瘤细胞表达PSA，而不是CgA。以此类推，源于分化中期干细胞的前列腺癌会同时表达CgA和PSA［5］。* [# U) z2 E+ k# P. V$ h7 Z
4结语7 |- [! [, M* O
目前，在血液肿瘤、乳腺癌、脑肿瘤及前列腺癌中恶性肿瘤干细胞已被发现并分离。但是，各种TSC的鉴定与分离、TSC特征以及TSC与成体干细胞的确切关系，迫切需要通过一些严谨而富有想象力的实验进行探索。TSC理论是肿瘤基础与临床理论上的突破，必将对肿瘤发生、发展的了解，以及肿瘤的临床诊断、治疗都带来深远的影响。+ ~! `- o8 o3 }; h: M# `
【参考文献】9 M8 }, L/ i s8 {* E* y
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8 ]: m5 X8 l; L/ F作者单位：400020 重庆，解放军第324医院8 {7 q# i9 I4 p+ m
(编辑：齐永) |
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发表于 2009-3-3 12:19
发表于 2009-4-27 18:31
