《自然》双重磅：最新研究证实，前列腺素E2竟是抑制肿瘤内T细胞扩增的促癌大反派！

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《自然》双重磅：最新研究证实，前列腺素E2竟是抑制肿瘤内T细胞扩增的促癌大反派！
: g8 Z1 x) q* J来源：奇点糕 2024-04-29 14:05
, [$ R% _! U3 c$ U' NTMU团队与瑞士学者合作开展的研究，进一步补全了IL-2Rγc表达下调后，TCF1+CD8+T细胞无法被成功激活的证据链。0 o1 D% m; L' E- N1 ~4 j, a# Z2 s
由德国和瑞士学者发表的两篇最新研究论文显示，前列腺素中的前列腺素E2（PGE2），是抑制CD8+T细胞响应白介素-2（IL-2）信号，导致干细胞样CD8+T细胞和浸润到肿瘤内的CD8+T细胞数量无法扩增，乃至因线粒体功能异常、最终发生细胞铁死亡的关键，因此针对PGE2及其受体EP2/EP4信号轴进行干预，有望为免疫治疗提供全新助力[1-2]。
6 q9 q* m& B+ ]$ `/ c0 l3 y( y其实细说起来，这次登上《自然》的两篇研究成果还真像是连续剧，比如发表第一篇论文的德国慕尼黑工业大学（TMU）团队，在去年于《癌细胞》上发表过一项前列腺素参与调节CD8+T细胞激活状态的研究，奇点糕们当时就做过介绍；而第二篇论文也是TMU团队与瑞士洛桑大学团队紧密合作，从不同角度破解谜题的成果。
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TMU团队论文首页截图
. }9 h" N. Z' D7 ^& s本来既往就有很多研究显示，PGE2信号对T细胞的生物学行为和免疫功能有重要影响，并可能参与调控免疫逃逸[3-4]，再加上TMU团队的长期“追凶”，不继续深入研究都不合适。在第一篇论文中，TMU团队把探索重点放在了干细胞样CD8+T细胞，即TCF1+CD8+T细胞身上，评估PGE2信号对它们的影响。
# [, j) C- ~$ M实验显示，经基因敲除使CD8+T细胞缺少EP2/EP4两种PGE2受体后，小鼠免疫系统对植入肿瘤的抑制能力显著增强，抑癌效应主要由浸润大幅增多的CD8+T细胞（即CD8+TILs）介导，且抑制PGE2信号的影响仅限于肿瘤局部，并不会通过影响树突状细胞（DCs）调节T细胞致敏（T Cell Priming），而是使瘤内的CD8+T细胞大量扩增并向效应亚群分化。
/ k8 Q% X- n6 p6 s5 l3 S9 m% F大量扩增的CD8+T细胞源头，正是前面提到的TCF1+CD8+干细胞样T细胞，它们甚至可以说是小鼠免疫系统抑癌必不可少的“火种”。而PGE2-EP2/EP4信号正常存在时，TCF1+CD8+T细胞的增殖和向效应表型分化都会受到明显抑制，这是因为PGE2信号直接下调了TCF1+CD8+T细胞表面IL-2受体γ链（IL-2Rγc）的表达水平，使IL-2即使数量正常乃至大量存在，也无法有效激活TCF1+CD8+T细胞，没有激活也就没有免疫可言了。
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PGE2-EP2/EP4信号会抑制TCF1+CD8+T细胞对IL-2的响应
" ~2 c$ d: `: _& {1 `5 B  n而TMU团队与瑞士学者合作开展的研究，则进一步补全了IL-2Rγc表达下调后，TCF1+CD8+T细胞无法被成功激活的证据链：向源自人类肿瘤组织的CD8+TILs外源性补充PGE2后，PGE2会介导钙离子涌入细胞内，导致IL-2Rγc快速被降解，IL-2Rγc与IL-2受体β链（IL-2Rβ）也就无法在细胞表面正常形成受体复合物。. Z# R+ N1 z, |0 d5 B
于是，IL-2信号就无法激活CD8+TILs内本应响应的AKT–mTOR–S6信号，这会使CD8+TILs发生代谢重编程，如脂质过氧化（lipid peroxidation）相关基因表达被显著上调，且线粒体会发生明显的功能异常，即氧化应激显著增强、核苷酸合成明显减少，在这一过程中发挥关键影响的是受mTOR调控的转录因子PGC1α，它的活性会被PGE2直接抑制。
+ t/ R) {8 ~8 g) v# y4 e如果CD8+TILs的线粒体功能异常和脂质过氧化状态长期持续，最终就会进展到细胞铁死亡（ferroptosis）的发生，所以PGE2-EP2/EP4信号的罪名不只是打压CD8+TILs了，这是要把它们给直接逼死啊。最后研究者们还专门证实，抑制PGE2-EP2/EP4信号能显著改善CD8+TILs过继性细胞疗法（ACT）的各方面表现，估计免疫检查点抑制剂（ICIs）疗法也有可能按同样的逻辑获益，这就非常值得在未来设计专门的疗法了。
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PGE2信号可导致CD8+TILs发生细胞铁死亡% t, H' U  Z  V  G
参考文献：6 I6 |6 j2 F5 X$ e: G, k
[1]Lacher S B, Dörr J, De Almeida G P, et al. PGE2 limits effector expansion of tumour-infiltrating stem-like CD8+ T cells[J]. Nature, 2024. 1 S+ ~+ |7 C; I$ R/ X1 i7 A
[2]Morotti M, Grimm A J, Hope H C, et al. PGE2 inhibits TIL expansion by disrupting IL-2 signalling and mitochondrial function[J]. Nature, 2024.
; e) s9 k; \) a, U[3]Chen J H, Perry C J, Tsui Y C, et al. Prostaglandin E2 and programmed cell death 1 signaling coordinately impair CTL function and survival during chronic viral infection[J]. Nature Medicine, 2015, 21(4): 327-334.1 z. f3 a8 d& K0 Z
[4]Böttcher J P, Bonavita E, Chakravarty P, et al. NK cells stimulate recruitment of cDC1 into the tumor microenvironment promoting cancer immune control[J]. Cell, 2018, 172(5): 1022-1037. e14.: r; H! W, T) S0 }: _

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