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本帖最后由 sunsong7 于 2011-5-23 12:31 编辑
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; x* ^" h1 @# ~+ X+ `0 h2 }微环境与细胞质相互作用改变细胞命运 - ~. z- p7 S" w, C
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1. 细胞质掌控细胞的命运:7 u3 E# z; U7 |+ J
核移植实验表明核移植技术已证明去核卵母细胞可激活体细胞核的全能性,说明是细胞质而不是细胞核在掌控细胞的命运;遗传物质仅仅是细胞源程序文库,充当着细胞遗传性或表观遗传特征改变的记录员角色,细胞质才是生命程序的编译场所,决定细胞分化方向和细胞的命运。6 ^* {* |( L& Y1 @7 c) G5 ?0 E7 s
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2. 细胞微环境是细胞编程者:
U5 s# {4 f5 s/ z" P当体细胞遭遇到引起细胞质改变的微环境,如化学小分子、细胞因子、mRNA、miRNA、病毒、pH、pO2、离子浓度、辐射、温度等等,可使细胞质发生改变而激活细胞原始“沉睡”基因,使细胞恢复一些原始的生命本能;体外人们已经实现了对成体细胞的重编程(iPS),人工重编程的一些条件在机体细胞微环境中依然存在,暂且把这种现象称之为“内源性iPS现象”;细胞的生命活动所体现的物质的转化、能量的转换和流动、信息的传递无一不与微环境相联系,在合适的微环境中细胞依照遗传物质规定的程序进行增殖、分化、发挥功能、凋亡,在不利的微环境条件下细胞要么死亡要么被“重编程(病变)”,这时微环境起主导作用,微环境通过对细胞周期和细胞分化方向的调控改变了细胞命运。微环境的影响是通过细胞膜-细胞质-细胞核方向传递的,细胞核是保存遗传信息的“文库”,这个文库是按照个体发育和细胞分化的时空顺序进行排列组合的。重编程的内容自然也要被写入基因文档,以便继承和指导下一步细胞演进方向 ,若重编程细胞大量信息会被长期调阅和改写,就会造成基因文库时空表达秩序的紊乱、染色体畸变及基因突变等。3 V2 j( I6 f, C1 Y" `' M0 H
; x! H, a. p8 W9 l3. 癌的发生本质上一种“返祖重现(atavistic reappearance)”:
. |+ I% P0 v' p! [6 Y& E内源性iPS现似远古时期由单细胞生物向原始多细胞生物进化的逆过程,绝大多数内源性iPS细胞会发生病变死亡或被机体免疫系统清除,极少数细胞可能去分化为全能干细胞,内源性iPS在不合适的微环境中的命运出现许多不确定性,其中一种选择是摆脱组织控制选择单细胞生物或早期多细胞生物的独立生存方式。癌的返祖重现现象在细胞形态、行为特征、基因表达,代谢方式等多个方面与已得到了证实,如:免疫逃逸、永生化、接触抑制丧失、抵御化疗或放疗能力、自主性、浸润性和转移能力、有氧酵解代谢方式、体外培养贴壁性下降和出现胚胎干细胞样克隆以及对血清依赖性降低等;还有胎源性肿瘤标志物: 甲胎蛋白、癌胚抗原、鳞状细胞抗原、Survivin蛋白、癌抗原199、前列腺特异性抗原、组织多肽特异性抗原、人绒毛膜促性腺激素等;畸胎瘤和VSEL也同样提供了佐证,这些特征某种程度上也是胚胎干细胞和人工重编程多能干细胞的共性特征;
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4. 微环境可以对肿瘤进行遗传物质重塑:
0 U9 y6 \' b2 z' _胚胎干细胞及人工重编程多能干细胞离开发育的微环境会变成畸胎瘤,相反,肿瘤细胞在胚胎性微环境可以参与正常组织分化;有学者认为不同环境可能对携带全套遗传信息的细胞核“重编程”而使肿瘤细胞表型逆转,可以设法通过改变微环境,诱导或“操纵”癌细胞向正常细胞分化:早在1970年代,伊尔门西(K. Illmensee)就发现将畸胎癌细胞移植至正常同系动物的胚泡内,结果产生不长肿瘤的嵌合型小鼠。1980年代韦布(C. G. Webb)将白血病细胞向同系动物的早期胚胎移植,发现白血病细胞可参与正常动物血液系统的发育。1990年代科尔曼(W. B. Coleman)将肝癌细胞向同系成年动物肝组织移植,发现癌细胞可参与正常肝脏的细胞更新;同样,通过改造细胞外基质微环境,乳腺癌细胞可以发生恶性表型的逆转。20世纪末体外和体内研究均已证实,维甲类化合物对人类白血病具有良好的分化诱导作用。对于实体瘤的诱导分化研究,也已积累了许多实验室及临床经验,证实肿瘤细胞是可以通过环境干预而被诱导分化的。) c, l/ v0 w9 k$ f
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