CAR-T细胞主要的技术瓶颈在哪里？

清水之殇

CAR-T细胞技术在实体肿瘤应用上的挑战总结为四点：) }" w( @$ O' A7 R$ Z: s
靶点
( d* p6 U: Z. J安全( h' d2 W% o, c' {3 s7 Z: h, m
有效性9 W9 r9 @! k( ^2 m& o! l% C
产业化。/ k& Q) i+ e; O6 j
靶点为何难找?1 Y( d1 y, B1 x3 I  L* s
    由于正常细胞中也会表达TAA(Tumor-Associated Antigen)，而这也成为脱靶毒性的关键因素，从而也造成了最佳有效剂量难以达到的难题，都面临on target，off tumor。
8 ^# u2 p: w1 n    针对解决脱靶的途径有两个：6 P7 y6 }- J& G: U
1、scFv的亲和力选择(关键) ;
: O. t) R7 \0 c$ `9 m( }! Y1 {2、抗原高级修饰(突破口);
% c9 G. E. Y0 s1 N, o2 v) ~如何提高CAR-T安全性?: j  l( I6 U* R3 \/ S) m: n
    CAR-T可以在人体内大量增殖并长期存在，同时也会产生致死性淋巴因子风暴，如同一个硬币的两面，虽然对肿瘤杀伤效果很好，但也使引发了科学家对其安全性的担忧，目前在CAR-T安全性的改造措施常见有三种：4 f$ p3 M  j9 k2 e  w) |
引入自杀基因模式;
: Q) F$ W/ {: [2 K3 i3 VCAR-RNA电转模式;- G/ N4 [9 _+ @! K; q5 B
受体激活模式。
& b; u( H2 Y( J$ n0 _4 t如何提高CAR-T效率?; a% n7 L, E1 e9 J# D0 |% F' L7 {
    解决实体瘤治疗的有效性，不是简单重复CD19-CAR-T的故事就可以达到的，这里面遇到的难题不仅包括靶点，还有很多比如肿瘤微环境、血管、淋巴结的影响。
1 b7 t+ p9 \/ c/ [4 g8 }0 Q* v6 P- e; U. E    长期以来，T细胞如何归巢，从而进入肿瘤内部，对癌细胞进行精准打击一直是个难题。 / x- _$ R, o4 O8 d  N) i/ n
CAR-T能大量产业化吗?1 ?6 r4 y2 Z: U' g+ o
    复杂的制备工艺和高昂的生产成本是CAR-T商业化的最大障碍，比如美国Dendreon公司是首家获得FDA批准的细胞治疗产品临床应用的公司，它开发的Provenge最终失败的原因之一就是其复杂的制备程序和质控。$ d- r& _( v2 h. c& k! q
    个性化的CAR-T制备技术导致高昂成本和庞大的质控要求，让CAR-T技术产业化困难重重。