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标题: 细胞的驯化与癌变 [打印本页]

作者: hylok 时间: 2011-1-16 22:47 标题: 细胞的驯化与癌变

细胞分化从一种细胞变成另一种细胞，细胞中的DNA并不变化，这种特性具有普遍性。为什么细胞要保持全套DNA信息呢？细胞结构是一个非常刚性的整体，细胞内的DNA结构稳定性对于细胞分裂活动很重要，因此细胞不能因为某种分化细胞不需要一些基因就随意改变DNA结构，DNA被封装在细胞核内，DNA结构是一个整体，保持DNA结构刚性也是为了鉴别和防范细胞结构轻易被病毒偷换和随意改变。
细胞如何维护DNA结构的刚性？双螺旋结构能够保证在其中一条链发生损伤的时候仍能够被修；细胞核内有一套DNA修复机制；细胞凋亡机制也是维护DNA刚性的机制之一。这样就能够保证遗传信息要么终于一定的规则，要么细胞凋亡。维持DNA刚性并不影响细胞重组和变异，而正是需要照顾这两种属性，才给细胞癌变创造了机会。8 z! V; @8 T4 \4 M+ \. s" Y( i
多细胞生物的细胞是由单细胞生物演化过来的，或者说是经过驯化和发展的细胞。其间经历了多细胞间粘合功能产生、细胞功能分化、当细胞生物习性退化、进一步专能化发展几个阶段。虽然很多属性已经退化，并且很大程度上的变化使细胞不可能再回到单细胞生物状态，但是我们看到在体外培养的干细胞部分属性类似于单细胞生物，只不过对环境的要求很高。在细胞驯化的过程中，主要是通过基因突变实现的，部分是通过表达限制实现的，而通过表达限制实现的功能转化，其转化过程是可逆的。
分化的过程和干扰。受精卵细胞是干细胞，并通过初始阶段的克隆，经历几个阶段的转化，最终成为成体细胞。在胚胎发育的最初阶段，最容易受到干扰，导致发育异常，可见细胞分裂、分化过程是很容易被干扰的。细胞分裂是就像打开了一扇门，在此过程中DNA双链分开，这个时候，DNA链发生断裂、篡改的可能性大很多，而当细胞再次回到正常状态时，DNA链回到双链结构，结构刚性恢复到正常水平。细胞分化则是在诱导因素的作用下进行的不对称分裂，不对称分裂中的DNA是对称分裂的，分裂之后产生祖细胞，祖细胞再经过RNA表达转化，成为分化细胞。即细胞分化定位在先，而外在特征形成在后。细胞癌变正是发生在这种外观转化时。, ^! e9 }  m0 z- z5 s" e6 t
到底是RNA表达不完全，还是由于基因缺失导致不完全分化呢？由于我们看到的癌细胞都是恶化并经过多次分裂传代后的细胞，我们很难观察到当初癌变的第一代细胞，因此我们也只能通过推断去判断到底什么过程导致指向癌变的分叉。我们知道致癌因素主要有辐射、病毒、化学物质几种。病毒主要成分是RNA；由于RNA活性相对于DNA高，化学物质作用于RNA的机会更高；辐射具有改变DNA和RNA的能力，但DNA是双链，遭到损坏后能够修复，并终止分裂过程，因此我们仍然倾向于作用于RNA。于是我们判断是RNA表达不完全导致分化失败。" @% y8 [' `  H8 G5 {
分化失败之后出现的几种情况。癌变细胞需要同时具备的特征：端粒酶活性被保持；细胞分裂周期被严重扰乱；细胞凋亡机制受阻；部分分化特性产生。同时产生如此大的改变，似乎不是一次创伤能够做到的，但是确实被做到了，这就是为什么细胞癌变并不多见的原因。
RNA作用体系。RNA的调控作用表现在几个方面：转录DNA信息；独立记载遗传信息（主要是参与表达和分化的工具作用）；调控细胞分裂和分化。细胞分化过程的启动需要RNA传递信息，而这些是DNA并不参与的。为什么DNA不参与分化呢？DNA本身不能识别分化信息，分化信息是通过化学信号表达的，化学信号通过蛋白质作用，蛋白质与RNA直接作用。（这一段没搞清楚）。
细胞在分裂过程中核膜消失，而在分裂完成后核膜重新形成。在此过程中DNA是相当被动的，因此癌变细胞并不是DNA的改变，DNA的改变不足以使细胞具有癌细胞的特性，因为癌细胞的DNA不停变化之中，而癌细胞的特性却相对稳定，说明主要作用机制不是存在于DNA之中，那就只能存在于RNA之中。蛋白质不能发挥这种作用。RNA就相当于传圣旨的人，DNA是圣旨，而蛋白质是执行者，RNA乱传圣旨，结果形成RNA篡权。% a  o$ A! s( K8 }% _  `; S: R
RNA到底篡了多大的权？细胞分裂活动是DNA、RNA、蛋白质共同作用形成的，DNA比较被动，就像被服侍的蚁后，蛋白质就像辛勤劳作的工蚁，RNA的角色相当于雄蚁。正常情况下蚁群里维持一定数量的兵蚁，RNA发生问题时，结果让蚁后生了蚁群全是兵蚁，结果兵蚁就闹事了。这个比喻不太恰当而又难以理解，但是能够说明关系。
癌细胞的生存状态是非常特殊的状态，既不是单细胞状态，也不是多细胞的生存状态，不是干细胞的状态，也不是成体细胞的状态。这种四不像却广泛存在于各种动植物的各种分化组织中，呈现不同分化状态，这只能有一种可能，就是携带了原始细胞的一种受激生存状态的基因，即常说的原癌基因。原癌基因到底是什么基因？根据以上分析，是存在于RNA中的调控机制遗传物质，是否能称作基因？由于通常对于基因的定义是DNA片段，所以不应该叫基因。8 l. a& L' e! t# P% B* a
既然癌变细胞问题出在RNA上，就可以通过识别和摧毁RNA中的特征标志来消灭癌细胞。9 ?# ?9 k" P1 g) F8 U( T

无知者无畏，乱说一通。。。

作者: sunsong7 时间: 2011-1-16 23:12

本帖最后由 sunsong7 于 2011-1-16 23:15 编辑 5 T2 V% h5 r% e' K

思考很有价值，把复杂过程简单化对待是正确的，但不应该忽略表观遗传学层面DNA的改变，RNA离开了DNA难成气候。

作者: jiandong2001 时间: 2011-1-16 23:15

另外可能正如古人说的那样：橘生淮南则为橘，生于淮北则为枳。环境可能是关键因素，例如体外培养原代的鳞癌细胞，传几代可能就变成纤维细胞了，所以微环境与肿瘤还是值得关注的。

作者: stemcellfamily 时间: 2011-1-17 02:07

那几个比喻很好，差点让我相信你了。正如大家都知道的，执行细胞活动的归根结底是蛋白质，癌细胞和正常细胞的区别最直接的当然体现在蛋白质上面，你没把这些区别推到DNA上，而是从结果到原因逆向推算到RNA上，这很好！
想起来了！最近有篇新的报道与你的结论吻合，几乎可以证明你的猜想。题目：Aberrant Overexpression of Satellite Repeats in Pancreatic and Other Epithelial Cancers
journal：science 2011/ F) Q) B5 B: p4 H0 _
报道称找到了肿瘤通用的标记物，有些卫星DNA总是非正常表达。呵呵，明白不？这个仍然是推算到DNA的，而不是RNA（白高兴了），但也许这些卫星DNA所表达的RNA如你所说也可作为标记物，通过摧毁而治癌？
你的新想法和新的思路很好，现在没人敢说你是错的。

作者: stemcellfamily 时间: 2011-1-17 03:06

回复 stemcellfamily 的帖子& A: m% \6 L* d) ]' `" r

和我一样喜欢夜深人静？

作者: 细胞海洋 时间: 2011-1-17 06:54

回复 stemcellfamily 的帖子1 K3 h/ N( q* {6 T. |* Q! c, x
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呵呵是说我吗？

作者: dnarna 时间: 2011-1-17 15:31

有趣的形容. 但...! U, ?0 p0 o6 z; o
原癌基因在胚胎早期是正常有重要功能的基因. 很多原癌基因如c-myc 在正常体细胞中也是有生理功能的. 理论上所有的转录因子都可能原癌基因. 基因的表达是progrem 形式下进行的, 多数是量的改变. 不适当的改变就会引发级联途径的改变而导致癌症. 有些癌基因蛋白是因为蛋白功能的异常(非DNA变化)而导致其它改变. 但为什么蛋白水平上的异常也是很复杂的因素...
9 ?5 ]! J; }) ~* F6 ]9 D8 \' \
所有的细胞内RNA 包括各种小RNA最初也都是DNA转录来的, 它们的转录也需要受调控的(是否有特定的指令无从知道). 他们的作用只是指挥系统下的一个兵种. RNA 将在外后其行使权利有多大不好说,但孤立地去理解显然不合适. 细胞内任何"动作"几乎都是多因素的. 谁把谁"招来" 说不清.

真核生物基因组中存在大量来源于病毒基因组的基因, 一些转录因子基因具有原始"转座子"特征. 进化过程中病毒基因和宿主基因融为一体了. 有些时候这些病毒基因不老实就会出现异常.

作者: hylok 时间: 2011-1-17 20:22

抛砖确实能够引玉！我得继续抛砖，小心砸到！
分裂功能紊乱可能是细胞癌性改变的最本质因素。卫星DNA非正常表达是否与分裂功能紊乱有关？' @7 E2 X/ x1 G
我还是认为癌细胞与正常细胞存在这根本区别，不能通过环境因素模糊两者的概念。
关于原癌基因的概念定义我觉得非常模糊，这种称谓是否合理，原癌基因和抑癌基因的思想是建立在怎样的理论框架下？该理论的分子生物学基础是否牢靠？
正像你说的，谁把谁"招来" 说不清.不过我们可以把这些都抛开，追究这些已经不重要，重要的是在这样一个复杂过程中，主宰正常与异常的关键因素存在于何处。我认为存在于结构之中。即通过结构传递的而不是依靠基因传递的。7 u3 n; Z+ q& Z1 _+ K
受教！

作者: sunsong7 时间: 2011-1-17 20:27

本帖最后由 sunsong7 于 2011-1-17 20:29 编辑 - l, q1 ?7 R5 d

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此话有道理，我们知道结构决定功能，癌的发生并不是由基因突变引起的，而是细胞结构发生了变化导致功能的混乱，进而造成基因与核型的异常。

作者: dnarna 时间: 2011-1-17 21:06

7楼说的结构是指染色质结构？还是RNA或蛋白结构？随便说点，未必对。! E, F2 ^( N- u- R( E& o3 U) [% e
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基因的表达需要一个开放的染色质结构，这是无疑的。卫星DNA是异染色质（DNA序列特征是高度重复序列，染色质上是紧密结构），不太理解你说的卫星DNA异常表达的问题，我的确没见过这样的报道，能否告知个把表达的是什么基因？正常基因还是RNA基因？异染色质区的不表达基因在癌变细胞中被激活应该是与结构的改变有关。
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染色质结构的改变是导致基因表达改变的根本原因--可以这么理解。尽管改变的机制原因和复杂，DNA甲基化只是其中的一个因素。# c4 B7 ~; W" K& r+ z. V
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蛋白质结构的改变导致了它的功能变化乃至细胞功能变化也是常见的事情。但蛋白结构的改变不是自己改变（就不管基因突变而致）。
( @" a9 U1 ]! Q
楼主很有想法，但太武断不是科研的做法。目前为止人们对生命还是只鳞片爪。“暂时不管”来下结论倒是简单，，，问题是别人不能接受。当然很多情况，根据各方面的最新的进展给予综合理解就够了-----这些结论都是动态可变的，不能不对，认识是一个历程。/ d# ^$ u% k& M8 w. M9 h
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生命是很复杂很精致的节目，，，因此很多人宁可相信是上帝安排的。。# i$ s) Z: U0 h/ G! B
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原癌基因本意上是来源于癌基因（病毒侵入细胞后，病毒基因致癌），后来发现人体上有很多相似的基因（很多不表达，一些癌变细胞中可被表达，有些却是正常功能基因）。再后来把跟癌变有关（比如基因的过表达或异位表达）的基因称癌基因-------这个定义应该是从癌生物学角度去看的。抑癌基因指得是某些基因的缺失会引起癌变，因此认为是抑癌功能，这些“定义”不能死理解。本质上是与细胞周期控制、衰老凋亡等控制有关。
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染色体上是否存在特点的结构密码是有这样的观点---------即组蛋白密码（组蛋白的不同修饰引起与不同的转录因子或共激活因子相互作用）。。

当你了解越多的时候你就会觉得越说不清了。。。

作者: hylok 时间: 2011-1-17 21:53

回复 dnarna 的帖子% o8 D& H. L. E5 k- N
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说得很好，每一次都让人受益！# x: K3 B4 [/ |$ B. K3 a
我说的结构是指一个活的结构，即由各种蛋白质、RNA、DNA形成的整体运转结构，结构具有层次性。我观察问题和描述问题的方法可能更倾向于整体。结构产生功能，因此这个结构是站在功能的角度上去认识和建立的结构模型，这种结构模型更能反映问题。由于假设认为细胞癌变是在分裂上出现异常，因此就寻找分裂功能的支持结构，看看这个支持结构发生了什么样的实质性改变，然后才有相应的判断和对策。我在知识上可能有些欠缺，所以不能说清更具体的问题，我们的讨论其实是相互启发的过程。3 F4 l7 A! }0 t( z! R6 w- r
了解得越多，越说不清，所谓的了解，可能是误解困住了。勇敢质疑，我大胆假设，你小心求证！哈哈

作者: dnarna 时间: 2011-1-17 22:10

哈。。你的假设启发不了我的。。。你太嫩了～
科研最难的是如何去寻找合适的深入研究的切点，而不是概念上乱炖。。。乱炖谁都会哦。。2 G- R7 ~ C* R0 O: K4 k

从细胞结构上去切入未尝不可，但关键看要解决什么。+ H! F, L% H9 {- I
- D0 I. j4 U$ U% i# t
今天有闲多扯点，可没时间来为你求证啥的，最好的求证方式就是有了想法后暴看papers。。
+ C( h4 N, e7 g, H
细胞都需要正常微管微丝结构。。。

癌变细胞分裂速度加快是与其细胞增殖机能超常有关，增殖机制涉及的决不仅仅是细胞结构。从结构上去解释可以，但这样的结论在发表文章上其影响高不到哪去。。。都什么年代了啊7 l, y, k' q& V) i/ X7 a' q7 }1 {

也许你以后会明白什么叫了解的越多越说不清。。。不是看文章的人误解，而是科研始终存在着误解（片面的认识）。

作者: 饶冠华 时间: 2011-1-18 20:26

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我还是很赞赏你的看法，说点个人看法，我现在对于基因突变导致肿瘤发生的理论，真是失望透了，为什么在这个理论指导下，肿瘤是越研究越复杂？人体内基因组有上万个基因，而对于某一种肿瘤起始细胞来说，起始的某种变化必然会导致这个细胞各种基因表达，RNA水平，蛋白质水平发生大大小小的改变，由于生物网络调控过于复杂，那么真相变掩埋在这个错综复杂的体系之中。套用一句话，天底下没有两片完全相同的叶子，也没有两个完全相同的人...从细节上来看，我们想找到事情的相同点或者共同之处，似乎太难，事实上从肿瘤基因突变理论这研究上百年的历史也能看出点眉目来---那就是仅仅依靠基因突变理论永远不可能解决肿瘤治疗问题。
既然在细节上哪怕我们搞得焦头烂额也搞不出来什么实质性的进步，那为什么不可以退一步看看？先把大部分细枝末节都撇开，往一个整体方向看，去寻找肿瘤的相通之处？所以，在某些程度上，相比基因突变理论，我更相信Duesberg的肿瘤异倍体假说。因为，至少异倍体是绝大部分实体癌症(cancer)的共同特征，尤其是那些容易发生转移以及复发的肿瘤。而异倍体假说在一定程度上则比基因突变理论的考虑角度更宏观些。并且也能解释很多问题。, t9 R" ?# u; }2 K
现行流行的科学体系弊端太多，对于我们来说，也是一种无奈，因为我们现在还不够强大，如果不跟着这个偏离的方向走下去，那么一定会被这个体系抛弃，只有等到某一天我们足够强大了，我们才能与之抗衡一下，但到那个时候，恐怕大部分人都忘却了初衷。

作者: hylok 时间: 2011-1-18 21:00

回复饶冠华的帖子% _' {+ m% R/ [3 x

对于一直无法解决的问题，我们需要跳出原来的框框，思考一下是否我们的思路出了问题；或者把套用了过于简单的理论模型。细胞是非常复杂的生物，虽然蜗居于我们体内，却是非常独立的，俗话说麻雀虽小，五脏俱全。考虑到细胞的前世今生，考虑到最大可能概率，在我们脑子里形成对细胞整体的合理印象，对于搞清机制问题非常重要。由于我不是这个专业，不能去详细研究和求证，只能从我的思考角度提出我的想法和预测可能的方向。

作者: dnarna 时间: 2011-1-19 14:11

为什么非得把不同假说对立起来呢? 其实并无大矛盾,只是看问题的角度不一样而已. 新的学说经常是老学说的补充和深入. 在分子水平上的深入研究是学科自身发展而来的. 分子水平上的研究已揭示了一些共性. 重要的难点是在治疗上如何只针对癌细胞而不影响正常细胞. 癌细胞只有被抑制或消灭才是根本. 回转是不可能的事情(除非是在初始阶段). 异倍体也绝非仅仅是倍数的差异. 合适的手段去消灭异倍体细胞的努力不是没被尝试过. 寻找特异性表面抗原进行药物筛选(包括合成配体)大概是目前多数人努力去做的事情, 诊断上有些进展, 但治疗上依旧没有好结果. 4 m) d1 ?4 U9 Z9 Z4 A. I" F

有时我们会觉得自己想法不错, 但搜索一下便会发现, 你能想到的别人早已想到. "不怕做不到只怕想不到" 在当前的科研中是不够了, "不怕想不到只怕达不到" 大概是目前的状况...意外的发现除了努力和善于发现外, 多少还是有点运气在内..

作者: weiyepan 时间: 2011-6-3 10:04

但是如果是RNA水平的突变，你能保证环境对RNA的影响都是同一方向的么？我们所说的突变，应该是随机的，这种随机是否能放大化，是否能持续一段足够长的时间从而改变细胞的表型，这些都是你这个RNA调控细胞癌变理论的关键。
RNA是可以调控基因的表达，但是那也要足够大量的siRNA才能影响到启动子区，我的理解是一个外源的突变是不能造成这种影响的；除非细胞的微环境已经改变到DNA的转录大部分朝错误的方向进行，但你又怎么能想象出本来已经很短的siRNA在转录的时候能在特定的位置发生错误呢？几率很小的，在我的理解中。

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