肺癌免疫治疗的检测：PD-L1的免疫组化检测是否合理？

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【Journal of Thoracic Oncology】
4 N" U# x  c  e肺癌免疫治疗的检测：PD-L1的免疫组化检测是否合理？3 T. d0 ~" t5 C& W5 U& `, Q4 d
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作者：张晨雷
5 B. }% _$ p% p1 k2 HKey point：抗PD-L1的免疫组织化学（IHC）可能是筛选患者做免疫治疗的生物学标志物。PD-L1/PD-1 免疫组化的可信度还需要进一步验证，目前没有任何一种检测方案得到过充分验证。
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0 X! {2 i+ o# [% F/ `- Y肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，每年新确诊肺癌患者达到160万，肺癌同时也是癌症患者死亡的首要病因，每年有140万的人口死于肺癌。, {$ {- F# T; }# N
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程序性死亡 1（PD-1）受体是一种抑制性 T 细胞受体。CD4 和 CD8 淋巴细胞，Tregs，B 淋巴细胞和 NK 细胞上均表达 PD-1 受体。已知的 PD-1 的配体包括 PD-L1（或 CD274，B7-H1）和 PD-L2(CD273，B7-DC)。PD-1 与 PD-L1 或 PD-L2 会引起细胞因子的生成减少，减少细胞增殖和细胞溶解。在多种肿瘤中，肿瘤浸润 T 淋巴细胞（TILs）的 PD-1 的表达上调，然而许多肿瘤的 PD-L1 表达也增多。因此可以推测其机制为肿瘤细胞能够诱导 T 细胞失能，避免 APCs 提呈能够识别肿瘤的肿瘤抗原。PD-1 拮抗剂包括 PD-L1 抗体，如 nivolumab，lambrolizumab 和 pidilizumab，以及融合蛋白 AMP-224。Nivolumab 为完全的人 IgG4 单克隆抗体，尚无可检测的依赖细胞毒性的抗体（ADCC）。
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# n# R7 C6 V/ r4 E4 y1 f程序性死亡受体配体 1（PD-L1，B7-H1）, 为 PD-1 的配体，属于 B7 超家族的一员，参与免疫应答的负性调节。T 细胞、B 细胞、巨噬细胞和树突状细胞可表达 PD-L1，在包括 NSCLC 在内的许多实性肿瘤中，PD-L1 的表达上调。由于细胞因子，如 IL-4、IL-10、INF-а、-B 或 -γ，的诱导，PD-L1 会激活 T 细胞上的 PD-1，并且下调 T 细胞效应器的功能，同时是肿瘤细胞得以侵入宿主免疫监控的机制之一。27-57.5% 的 NSCLC 细胞表达 PD-L1，并且 PD-L1 存在于细胞膜和 / 或细胞浆中。在肉瘤样 NSCLC 中，PD-L1 的表达比例为 69%，远高于普通 NSCLC 的 27%。1 _, G1 I- i7 ?2 r
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PD-L1 对预后的影响尚不清楚，各种结果之间相互矛盾。结果的差异可归因于不同研究中检测 PD-L1 表达和对其进行评分的方法学存在差异。4 C" j; k- L/ C; J
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PD-1和PD-L1抗体在肺癌的临床治疗上有很好的前景。抗PD-L1的免疫组织化学（IHC）可能是筛选患者做免疫治疗的生物学标志物。但是，现在至少有四种疗法，每种疗法都有不同PD-L1免疫组化试验，对此病理学家和肿瘤学家都很困扰。PD-L1的各种检测方法存在互相矛盾之处，PD-L1的表达目前还不是一种明确的生物标志物。
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大多数研究报告显示在PD-L1 IHC阴性病例中其反应率为3–20%。大多数研究评估肿瘤细胞PD-L1的表达，把膜染色作为最有意义的。不同的方法用不同的抗体和不同的临界值判断其表达阳性与否，目前尚无统一标准。PD-L1 表达越多，受益机会就越大。PD-L1/PD-1 免疫组化的可信度还需要进一步验证，目前没有任何一种检测方案得到过充分验证。虽然目前免疫治疗的检测仍没有像EGFR检测那样，但免疫治疗检测的前景是光明的，免疫靶向药物能否像EGFR-TKI那样蓬勃发展，我们拭目以待。
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* T( o: P3 s7 T8 ~免疫治疗仍存在需要解决的问题：
( m3 i0 p1 ~5 U: ?. R+ E2 f) \PD-1和PD-L1——哪个靶点更好？
' d; E; Q4 B$ o$ {2.最佳治疗持续时间多长，1年，2年还是直到疾病进展？' k5 i, i  C4 I  P* A
3.可应用PD-L1的阴阳性来指导治疗吗？不同试验中不同的标准、PD-L1阴性的非小细胞肺癌中观察到的缓解情况* y1 q; Y& e/ ]$ \* V- v
4.联合治疗——剂量、安全性、顺序和维持治疗( i( ~+ ^$ N6 J* Z& A4 n* U" X
5.其他的生物标志物——肿瘤浸润淋巴细胞、免疫基因特点、T细胞耗竭
" [! E3 k/ X, M2 ^6.抵抗产生的机制是什么？
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A：鳞癌细胞表现了强阳性的PD-L1表达。
" q! ]" d2 p" o- j% ~: B  L8 MB：中心的肿瘤细胞呈阴性，但在肿瘤细胞基质中的巨噬细胞及其它免疫细胞呈阳性。
( G+ V$ ?- M# V) y1 U$ NC：大部分肺泡的巨噬细胞呈阳性。2 w8 e' U9 i7 f1 B; h  R0 x7 s
D：腺癌细胞表现为PD-L1表达阴性。
/ d, m4 o& ?* d2 h# z8 ]文章来源：, B# I" j7 M3 G: X
Keith M. Kerr et al. Programmed Death-Ligand 1 Immunohistochemistry in Lung Cancer In what state is this art? J Thorac Oncol. 2015;10: 985–9896 E1 H9 z3 F2 e