近期科学家们在癌症新型疗法研究领域取得的新成果！

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近期科学家们在癌症新型疗法研究领域取得的新成果！
. m# a- u. |) F来源：生物谷原创 2022-06-30 10:39& l- f* ~2 B* t- j: k$ w
本文中，小编整理了多篇重要研究成果，共同聚焦科学家们近期在新型癌症疗法研究上取得的成果，分享给大家！
/ K. e' o5 I- n6 E" u7 X本文中，小编整理了多篇重要研究成果，共同聚焦科学家们近期在新型癌症疗法研究上取得的成果，分享给大家！" X5 |, V* J. V4 N

! L- e/ _/ J- |7 Y! z# {光激活的光免疫疗法或能增强大脑癌症疗法的治疗效力。
& f0 p7 m& j1 n; r图片来源：BMC Medicine (2022). DOI: 10.1186/s12916-021-02213-z  A" C$ S4 n/ V% N+ y/ A! h# M
【1】BMC Med：光激活的光免疫疗法或能增强大脑癌症疗法的治疗效力
) v+ ?( z! c  a$ \doi：10.1186/s12916-021-02213-z
* L1 u  _6 f: t$ _5 ~' d' h8 |手术切除后再进行化疗-放疗或能推迟胶质母细胞瘤（GBM）的进展并延长患者的生存期，但这种肿瘤最终还会复发。近日，一篇发表在国际杂志BMC Medicine上题为“Triggering anti-GBM immune response with EGFR-mediated photoimmunotherapy”的研究报告中，来自英国癌症研究院等机构的科学家们通过研究开发了一种创新性的光激活疗法，其或能帮助检测并治疗胶质母细胞瘤。
/ R- P, @8 n1 k0 u这种光免疫疗法能将一种特殊的荧光染料与一种癌症靶向化合物结合，从而增强机体的免疫反应；通过对小鼠进行研究，这种组合性疗法被证明能改善手术中癌细胞的可见度，当利用近红外光激活时或许就能诱发机体的抗肿瘤效应。这种疗法或许最终能帮助外科医生有效地切除诸如胶质母细胞瘤等大脑癌症，并能在术后提高机体对癌细胞的反应。% c( Z6 _& m' x3 Y# W
多形性胶质母细胞瘤（GBM）是一种最常见最具侵袭性的脑癌类型之一，利用新方法改进手术或能帮助患者存活地更久一些。外科医生经常会使用一种荧光引导手术来治疗诸如胶质母细胞瘤等多种疾病，其能利用染料来帮助识别在手术中被切除的肿瘤块。然而，由于这种肿瘤生长在大脑的敏感区域，比如运动皮层，而运动皮层往往参与了计划和控制机体的自主运动，因此胶质母细胞瘤手术或许会遗留残留的肿瘤细胞，这或许是非常难以治疗的，而且这也意味着疾病后期可能会出现复发的情况。3 t% A- b) q$ k* d
【2】Nat Commun：新型免疫增强疗法或能增强CAR-T细胞疗法来治疗人类血液癌症( L3 P! T3 M% ]0 ~8 r
doi：10.1038/s41467-022-30860-0: L1 E1 s3 }4 J0 g. \: k6 y
刺激遗传修饰的T细胞来攻击癌细胞的细胞免疫疗法的进展如今已经彻底改变了特定血液癌症的疗法，目前FDA已经批准了6种诸如此类的CAR-T细胞疗法来治疗特定类型的白血病、淋巴瘤和多种黑色素瘤，然而，一些患者机体的肿瘤对这些疗法并没有反应，而且很多最初表现良好的患者后来出现了癌症的复发。" L; b6 R# k, x& \9 Z9 I& a
近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“A long-acting interleukin-7， rhIL-7-hyFc， enhances CAR-T cells expansion， persistence and anti-tumor activity”的研究报告中，来自华盛顿大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，当输注了这些遗传修饰的T细胞后，利用一种名为白介素7（IL-7）的免疫增强蛋白的额外疗法或许会促进抗癌CAR-T细胞数量增加并能更加有效地杀灭肿瘤细胞。, o/ q- f6 |2 P# `0 x1 ~; g; q
这项研究报告中，研究人员进行的临床试验调查了一种长效的遗传修饰的IL-7与靶向作用CD19（一种B细胞抗原）的CAR-T细胞疗法一起用于治疗复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的效果。医学博士John F. DiPersio说道，很多研究人员正在尝试利用不同的策略来增强CAR-T细胞治疗血液癌症的功能，研究人员对IL-7非常感兴趣，因为他们知道IL-7是T细胞扩张的一种主要的驱动子，当机体患病时，其就会制造IL-7来增加T细胞的数量，当在CAR-T细胞疗法后给予携带肿瘤的免疫缺陷小鼠一种长效作用的IL-7后，研究人员观察到这些CAR-T细胞相比未接受IL-7的小鼠而言会扩张一万多倍，这些CAR-T细胞也会持续更长时间，且会明显增加机体的抗肿瘤活性。% j# d5 u: L$ W, I( ]( H  R
【3】JMC：新型癌症免疫疗法或能调节肿瘤的免疫表型( P: W5 g. h$ `. |$ }( l% a9 O4 M
doi：10.1021/acs.jmedchem.1c01795/ d) t4 F0 y2 O% b
癌症免疫疗法的创新通过大大增加接受癌症疗法的患者的生存率，如今在临床上取得了一定的成功，然而，由于“冷肿瘤”中癌细胞较低免疫活性所引起的对检查点抑制剂较低的反应率，目前患者仍然存在着很多未满足的医疗需求，为了将冷肿瘤转化为热肿瘤，全球很多医药公司都重点会利用名为STING的先天性免疫调节蛋白来增加肿瘤的免疫反应性，以及免疫细胞向肿瘤微环境中的浸润，然而，随着首个STING激动剂ADU-S100的临床试验于2020年被叫停，目前研究人员迫切需要开发出新型的STING激动剂。
! \% u4 R7 }+ \, ^- Z近日，一篇发表在国际杂志Journal of Medicinal Chemistry上题为“Development of Potent Immune Modulators Targeting Stimulator of Interferon Genes Receptor”的研究报告中，来自韩国化学技术研究院等机构的科学家们通过研究开发了一种新型的小分子STING激动剂。一旦STING激动剂被化合物刺激后，其就会诱导诸如干扰素等细胞因子的释放，并能激活T细胞所介导的先天性免疫反应，激活的免疫系统就会改变肿瘤中的免疫表型，从而将对T细胞反应性低的冷肿瘤转化为较高反应性的热肿瘤，并会导致肿瘤微环境中T细胞的招募。
1 B* r) f$ i; m8 N2 Y  b  K这项研究中，研究人员所开发的化合物能有效抑制小鼠模型中癌细胞的生长，尤其是由于其能完全消除肿瘤，所以20%的治疗组并未发现肿瘤，此外，免疫记忆也会抑制复发性肿瘤的生长，且并不需要给予额外的药物，最终，在第一次治疗后研究人员并未在无肿瘤组中观察到肿瘤的生长。当前的大部分STING激动剂都需要经过肿瘤内给药，这或许就限制了癌症疗法的广泛应用，而本文研究中研究人员所利用的化合物或许能通过静脉注射给药，在进一步的药物开发过程中，这种药物制剂还能用于联合性的癌症疗法和标准疗法，比如放疗、化疗和单药治疗。3 A4 Y& }$ j0 W  y5 O+ e

( T! J& ?$ r" h- H图片来源：Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.02.012。
; K$ e9 ~# R! y4 I5 k" C+ J1 ~【4】Cell：利用肿瘤中发现的天然抗体有望改善癌症免疫疗法' ]3 @7 |1 Y% b
doi：10.1016/j.cell.2022.02.012
. Q6 S2 D& }) p+ u癌症免疫疗法依赖于招募患者的免疫系统，但它们仍远未达到利用人体天然防御系统的整个武器库的程度。事实上，大多数此类疗法只利用一种免疫防御：T细胞对抗肿瘤的能力。在一项新的研究中，来自以色列魏茨曼科学研究所的研究人员为开发利用一种不同的、以前未使用过的免疫系统武器---天然产生的抗体---的免疫疗法铺平了道路。相关研究结果于2022年3月18日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Tumor-reactive antibodies evolve from non-binding and autoreactive precursors”。
( i$ B/ Y. @  C0 A3 i/ `: D# f抗体是由另一组免疫细胞（B细胞）制造的蛋白，用于中和特定的威胁。论文共同通讯作者、魏茨曼科学研究所免疫学系的Ziv Shulman教授说，“我们如今证实，癌症患者的免疫系统可以产生针对肿瘤的抗体。”论文共同通讯作者、生物调节系的Irit Sagi教授说，“这些天然抗体似乎具有尚未实现的治疗潜力。需要开展更多的研究，以便将它们应用于未来的治疗或作为诊断试剂。”* c, w/ _' I4 V- r3 F& [' c
在过去的几年里，天然产生的抗体通常在癌症肿瘤中被发现，但它们的作用不明；它们很可能是由身体产生的，与癌症没有任何关系。然而，间接证据已提示着它们确实提供了某种抗肿瘤的好处：那些比其他人存活时间更长、对抗癌药物更有反应的患者被发现在他们的肿瘤中拥有更高浓度的产生抗体的B细胞。然而，没有办法确定这些B细胞和它们制造的抗体是否有助于改善生存，如果是的话，它们是如何完成这一壮举的。. e! k: r3 [) H$ i
【5】Nat Commun：将p53 mRNA纳米疗法与免疫检查点阻断疗法相结合或能重编程免疫微环境 从而有效治疗肝癌
; W  y7 f% |9 _. m; ~2 {9 o+ q8 _doi：10.1038/s41467-022-28279-8! f1 }' ^; N. @" c2 u* U
基于免疫检查点阻断（ICB）的免疫疗法在治疗肝细胞癌和其它癌症上或许效益有限，部分是通过免疫抑制性的肿瘤微环境所介导的。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Combining p53 mRNA nanotherapy with immune checkpoint blockade reprograms the immune microenvironment for effective cancer therapy”的研究报告中，来自麻省总医院等机构的科学家们通过研究利用mRNA纳米颗粒对肝癌中的肿瘤微环境实现了重编程，这种类似于在COVID-19疫苗中使用的技术或能帮助恢复p53主要调节基因的功能，p53是一种在肝癌和其它多种类型癌症中发生突变的肿瘤抑制子；当与免疫检查点阻断剂疗法结合时，p53 mRNA纳米颗粒方法不仅能诱导对肿瘤生长的抑制，还能明显增加实验室肝细胞癌模型中的抗肿瘤免疫反应。
6 b2 y, }- E8 _6 E4 |6 A; b研究者Dan G. Duda说道，对肿瘤微环境中细胞和分子组分的重编程或许能作为一种治疗肝细胞癌和其它癌症的变革性手段；通过利用这种新方法，研究人员就能利用mRNA纳米颗粒来靶向作用肿瘤细胞中的特定通路，这种微小颗粒或能为细胞提供构建蛋白的指令，尤其是在肝细胞癌中，其还能减缓肿瘤的生长，并使得肿瘤对免疫疗法的反应更加强烈。
5 I* q6 r% D$ l  y6 H肝细胞癌是一种非常普遍的肝癌类型，其主要特点是患者死亡率高，预后较差；免疫检查点阻断剂则是一类能使得机体免疫系统重新识别并攻击癌细胞的新型药物，其在治疗肝细胞癌上能表现出一定的效益，但大部分患者并不会因这种疗法而获益；为了克服这种耐药性，研究人员就需要开发出多种策略，并与当前疗法（比如抗VEGF药物和放疗）结合在一起来改善免疫检查点抑制剂疗法，然而，即使这些方法也仅能让一小部分患者获益，这就迫使研究人员需要开发新型组合性疗法。
4 r1 f. s; X5 `( }* x【6】Mol Cell：识别出癌症中的DNA修复基因或有望帮助改善癌症疗法
# E# [6 t* u& a- ^doi：10.1016/j.molcel.2022.03.030/ @" a7 A+ w. ?  v' b
53BP1-RIF1-shieldin通路或能通过抑制双链断裂处（DSBs）DNA末端的核分解降解来维持基因组的稳定性，尽管RIF1能通过磷酸化53BP1与受损的染色质发生相互作用，并促进shieldin复合体被招募到DSBs中，但目前研究人员并不清楚是否其它调节线索会促进这一反应。近日，一篇发表在国际杂志Molecular Cell上题为“H3K4 methylation by SETD1A/BOD1L facilitates RIF1-dependent NHEJ”的研究报告中，来自伯明翰大学等机构的科学家们通过研究发现了癌细胞修复自身DNA损伤的一种新方式。
; \9 V  |$ X: A) {2 d7 i研究者表示，这些研究结果对于理解癌细胞如何对化疗和放疗产生反应非常重要，同时也能帮助研究人员发现癌细胞会采用哪种新方法来对靶向性疗法产生耐受性，这或许就能促进临床研究人员决定不同的癌症疗法，进而更有针对性地治疗特定患者。修复DNA的损伤对于细胞维持健康非常重要，同时还能帮助预防诸如癌症发生等多种疾病，理解DNA修复的工作机制对于更好地理解癌症发生非常重要，同时还能帮助理解诸如放疗和化疗等抗癌疗法如何能有效地诱导杀灭癌细胞的DNA损伤。3 m# r5 K* ]6 D/ y# c
这项研究中，研究人员在DNA修复过程中识别出了此前未知的两种特殊蛋白，即SETD1A 和BOD1L，这些蛋白质能修饰与DNA结合的称之为组蛋白的其它蛋白，移除这两种蛋白质或能改变DNA被修复的方式，同时还会使得癌细胞对放疗更加敏感，SETD1A 和BOD1L蛋白的缺失会使得癌细胞对称之为PARP抑制剂的特定抗癌药物更加耐药。& q0 H6 F! r) C' W$ L( [) n
【7】Cancer Discov：新型药物组合疗法或有望帮助治疗急性髓性白血病
  G! u1 _  T; Gdoi：10.1158/2159-8290.CD-20-1145/ l! [  U, o, U4 l( T
对表观遗传学酶类的药理学抑制或许对治疗血液恶性肿瘤产生一定的治疗作用，除了影响肿瘤细胞的生长和增殖外，这些表观遗传制剂还能诱导机体自身的抗肿瘤免疫力。% Z$ u. }. E& j
近日，一篇发表在国际杂志Cancer Discovery上题为“Epigenetic Activation of Plasmacytoid DCs Drives IFNAR-Dependent Therapeutic Differentiation of AML”的研究报告中，来自澳大利亚Peter MacCallum癌症研究中心等机构的科学家们通过研究发现了一种治疗急性髓性白血病（AML）的新型组合型疗法，相比使用单一药物治疗而言，这种新型疗法在临床前研究中或许更加有效。8 Q* \5 e/ k2 W0 d
AML是一种恶性血液癌症，当个体患上此类癌症后，机体中未成熟的异常白细胞会在骨髓中积累，从而抑制正常血细胞的产生，此外，这些癌细胞无法自身对抗感染。在一种定期发生的AML中，诱发疾病的其中一种驱动子就是特定类型的基因异常；研究者Ricky Johnstone说道，一条染色体上的一点基因组被卡在另一条染色体的一点基因组上，从而就会将两种基因融合在一起形成一个新的基因，而这在自然界中是不会发生的；作为基因融合的结果，本应关闭表达的基因就会被打开，反之亦然，从而就会导致白血病的发生。0 U! g; A- B% I7 g( |) z/ K; t

: Q5 H7 i. {" T  Y: n! Y: e+ T图解摘要。: w, V. @) N$ e! |  ~" d+ V1 m
图片来源：DOI:10.1172/JCI142137- h, r; y: C7 P5 y8 P! v
【8】JCI：实验性组合性疗法或有望帮助治疗人类胶质母细胞瘤' A" J+ o+ A" p1 q: v
doi：10.1172/JCI142137
% v& Q$ _3 ]' E% E5 ^目前研究人员迫切需要开发出管理且治疗胶质母细胞瘤（GBM）的新方法。近日，一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Investigation上题为“Arginine deprivation alters microglia polarity and synergises with radiation to eradicate non arginine auxotrophic glioblastoma tumors”的研究报告中，来自伦敦帝国理工学院等机构的科学家们通过研究开发了一种新型有效的疗法来治疗胶质母细胞瘤，即同时使用ADI-PEG20和脑部病灶放射性疗法，这种双重疗法或能完全消除研究中动物模型机体中的肿瘤。
/ O/ h- r  |0 }* n; q目前，胶质母细胞瘤是一种晚期疾病，患者的平均预期寿命不到两年时间，目前使用的方法是基于30多年前的疗法，因为如今科学家们在有效抵御这类肿瘤上并未取得太大的研究进展。本文研究中，研究人员提出了一种治疗胶质母细胞瘤的新型疗法，即将药物ADI-PEG20（一种能消除全身精氨酸的药物）与脑部病灶放射性疗法结合使用，基于这种新型疗法，研究人员或许就有望观察到迄今为止无法治愈的脑瘤是如何在体内模型中被完全消除的，而这些模型能发生自然死亡，且并不会表现出任何疾病的迹象。
5 Z; u/ T: m: D1 ]4 d+ M研究者Sarmiento教授说道，通过这种新型组合性疗法，我们或许就有望治愈动物体内的侵袭性和终结性疾病；通过对死亡后动物机体的分析就能检测到其大脑的免疫反应，尤其是小胶质细胞如何在治疗期间被激活，从而引导其攻击肿瘤细胞并促进肿瘤的完全消除。研究人员所获得的数据时治疗这类肿瘤患者的一线希望，因为无论是新型抗癌药物如何成功，其在中枢神经系统中的疗效目前都是非常有限的，主要是因为其难以抵达大脑内部的癌细胞靶点处。. e! J& Q6 K( ~* z* l$ q
【9】Nat Cancer：一种新型组合性疗法或能有效克服对免疫疗法耐受的癌症类型
+ G* u% Y3 W, W1 c2 G. ~doi：10.1038/s43018-021-00269-7
% z: T; Y8 J( w5 F4 V3 I3 }免疫检查点抑制剂能增强机体免疫系统对肿瘤细胞的反应，但这种疗法并不能有效治疗特定类型的癌症，尤其是结直肠癌和胰腺癌等。目前，克服免疫检查点阻滞疗法治疗微卫星稳定（MSS）的结直肠癌（CRC）和胰腺导管腺癌（PDAC）的内在耐药性，对于科学家们而言仍然存在一定的挑战。近日，一篇发表在国际杂志Nature Cancer上题为“Radiation therapy enhances immunotherapy response in microsatellite stable colorectal and pancreatic adenocarcinoma in a phase II trial”的研究报告中，来自哈佛医学院等机构的科学家们通过进行一项新型临床试验后发现，将放疗与免疫检查点抑制剂相结合或能作为一种抵御这些耐药性癌症的新型疗法。# `0 O1 f% s+ @. a' N3 h
此前研究结果表明，低剂量的放疗或能产生一种“肿瘤疫苗”环境，从而就会在利用免疫检查点抑制剂纳武单抗（nivolumab）和易普利姆玛（ipilimumab）刺激耐药性癌症时诱发机体出现免疫反应，这两种药物有着不同的作用靶点；这篇研究中，研究人员招募了40名结直肠癌患者和25名胰腺癌患者进行单臂II期临床试验来检测这种新型组合性疗法的作用效果，在接受放疗+纳武单抗+易普利姆玛的患者中，37%的结直肠癌患者和29%的胰腺癌患者都会对治疗产生反应，即完全或部分反应，或疾病稳定并没有进展。2 O& r3 D. {) X; |6 \0 J
医学博士David T. Ting指出，这是在历史上一项让人印象非常深刻的临床试验结果，这些癌症会在较低的个位数百分比范围内产生反应；最新的研究结果表明，改进放疗与免疫疗法的排序时间或许能增强治疗的效果，当然这或许还需要后期进一步研究才能知晓。研究者指出，在疗法进行之前对癌症组织的活检分析表明，对上述三重疗法产生反应的肿瘤更趋向于拥有高水平表达的特定病毒序列，而这些序列则是在人类基因组中正常存在的，这些序列属于一种称之为HERV-K的逆转录病毒。
, k( T& u9 p7 e. t/ \【10】Sci Adv：科学家有望开发出治疗小细胞肺癌的新型疗法
5 o" d( g' c1 ]! }. q3 ?doi：10.1126/sciadv.abl46185 N- m7 r8 I# s; B4 j! e& e
EP300是一种在细胞增殖和分化过程中非常重要的转录辅因子，其在多种癌症类型中都会频繁发生突变，包括小细胞肺癌等。由于这些突变被认为会导致EP300功能的缺失，然而其对肿瘤发生的影响，目前研究人员却知之甚少。近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“KIX domain determines a selective tumor-promoting role for EP300 and its vulnerability in small cell lung cancer”的研究报告中，来自弗吉尼亚大学等机构的科学家们通过研究或有望抑制实验室小鼠机体中小细胞肺癌的发生和进展，这一意外发现或有望帮助打开开发新型疗法的大门。# F- J+ `) ~8 b# R: ?
文章中，研究人员试图寻找理解EP300基因的突变在小细胞肺癌肿瘤形成过程中所扮演的关键角色，实验结果表明，该基因所制造的蛋白质具有惊人的特性，其既能促进或预防小细胞肺癌的发展；通过防止该基因扮演肿瘤促进子的角色，研究人员就能阻断癌症的形成和扩散，这在细胞样本和实验室小鼠中都是如此。该蛋白质在肿瘤形成过程中的重要作用使其成为研究人员开发小细胞肺癌新型疗法的诱人目标，这类癌症是一种非常危险的癌症形式，患者的5年平均生存率仅有7%左右。6 o( c+ [6 p5 Z
研究者Park说道，本文研究最引人注目的一点在于，我们在分子水平上解释了EP300的独特易感性，具体到了一个氨基酸；鉴于EP300在多种癌症类型中会频繁发生突变，我们希望通过靶向作用EP300 KIX结构域的概念或有望在癌症疗法研究领域具有更为普遍的适用性。小细胞肺癌在所有诊断的肺癌中占到了大约13%的比例，如果及早发现的话（即在癌细胞扩散到肺部以外），患者往往有着较好的治疗解决，但其是一种快速生长的癌症类型，而且往往是发生扩散以后才被发现。吸烟就是一个主要的风险因素，当前的疗法选择包括外科手术、化疗、放疗和免疫疗法，对于大多数患者而言，疗法并不能治愈癌症，这意味着目前研究人员迫切需要开发出更好的治疗性手段。（生物谷Bioon.com）
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