PNAS: STAT5四聚体促进自身免疫介导的神经炎症

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PNAS: STAT5四聚体促进自身免疫介导的神经炎症9 C: b3 V* ?! O) H2 V) z# m
1.        神经炎症
* D' B! C1 _/ E9 ]& J来源：本站原创 2022-01-18 14:37
& R  w8 @9 Q: R信号转导和转录激活因子5(STAT5)在介导细胞因子刺激后的细胞反应中起重要作用。) A( N# s* L3 C( e% k7 J
信号转导和转录激活因子5(STAT5)在介导细胞因子刺激后的细胞反应中起重要作用。STAT蛋白通过二聚体的形成发出重要信号，但除此之外，STAT四聚体还发挥着关键的生物学作用，作者先前报道了它们在T细胞和自然杀伤(NK)细胞生物学中的重要性。然而，STAT5四聚化在自身免疫介导的神经炎症中的作用尚未被研究。
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  b# I) {: d' [+ W) N2 p6 G/ s图片来源: https://doi.org/10.1073/pnas.2116256118
: u* W' I) l! k, Z4 Y作者利用CCR2-RFP×CD11c-EYFP报告小鼠来区分脊髓脑膜中的单核细胞、CDC和MDCs。作者发现CCR2+CD11c+MDCs与脑膜中的Th17细胞相关，提示Th17细胞可能调节EAE时脑膜中单核细胞向MDCs的分化。GM-CSF是否参与这一单核细胞分化过程尚不清楚。' |0 b0 M( s) U' B  e+ g
这些MDCs可能在重新激活和扩大脑膜内致病的Th17细胞群，随后“许可”这些细胞迁移到实质中发挥重要作用。此外，作者还发现，在EAE发病期间(即Th17细胞转移后第10天)，WT小鼠和DKI小鼠脑膜中CCR2+CD11c+MDCs的数量相当；但是，在没有STAT5四聚体的情况下，Th17细胞与单核细胞/MDCs之间的相互作用数量显著减少。+ h8 G" ^: f- M+ `1 d, P
这些结果表明，调控单核细胞分化的分子信号是不同的，单核细胞分化通常由表面标志物的表达和MDCs的功能决定。因此，STAT5四聚体可能在EAE时调节脑膜MDCs的功能。) o- w& S' e* {8 d2 x, f
在EAE的诱导过程中，脑膜被认为是抗原特异性CD4+T细胞与APC(包括常驻的脑膜巨噬细胞和浸润的mDC)相互作用的检查点，导致CD4+T细胞在实质浸润之前扩张和重新激活。然而，最近一项利用双光子时间推移成像技术的研究表明，与CD4+T细胞和CX3CR1+脑膜巨噬细胞之间的相互作用相比，CD4+T细胞和CCR2+髓系细胞相互作用的持续时间要长得多。
6 X  x% K$ C$ U+ G此外，CD11c+细胞(可能是MDCs和CDCs)中MHC II的缺失，而CX3CR1+巨噬细胞中MHC II的缺失，使人对EAE产生抵抗力，这表明这些巨噬细胞虽然对EAE的发病具有潜在的重要作用，但对于T细胞的增殖和EAE的进展是多余的。
! X9 ]0 W6 p0 Q作者在这里表明，由MDCs产生的CCL17是促进Th17细胞外渗的一个促成因素。作者发现CCL17不能通过趋化梯度诱导Th17细胞迁移。相反，CCL17的作用依赖于VLA-4。已知某些趋化因子可以促进整合素和免疫细胞之间的相互作用。此外，在软膜中，驻留的APC和效应T细胞之间的相互作用受趋化因子和整合素(VLA-4和LFA-1)介导的粘附调节。. I' i& p  ^3 v

% }' l+ d# ^" B# P4 c" O% G$ WStat5四聚体促进MDC和CD4+T细胞在脑膜中的相互作用和渗出7 A  N) y& O5 W' A
图片来源: https://doi.org/10.1073/pnas.2116256118
* q( ]0 S$ r  n作者证明，与没有CCL17处理的DKI Th17细胞相比，在CCL17存在下扩增的DKI Th17细胞诱导了更早的EAE发作和更严重的EAE。总之，作者已经确定了STAT5四聚体在髓系细胞和神经炎症中的关键作用，并发现了一条GM-CSF-STAT5四聚体-CCL17通路，该通路通过调节Th17细胞的迁移来促进EAE的发生。（生物谷 Bioon.coom）' p+ T" u% @% x  F% O9 P
参考文献3 D2 ~7 f, d3 e- y
Kelly L. Monaghan et al. Tetramerization of STAT5 promotes autoimmune-mediated neuroinflammation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Dec 28;118(52): e2116256118. doi: 10.1073/pnas.2116256118.  f) q2 e; H( M! n" O, n

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