揭秘成瘾原因！Neuron发文揭示早期药物成瘾的机制

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1.        药物, S3 c5 O3 n+ E& s  Y
来源：生物探索 2021-09-21 13:20( U& B+ y1 T* s6 ]+ i
成瘾性药物是指临床上常用的麻醉、镇痛、抗焦虑、抗抑郁的一些处方药。这些药物在医生指导下合理使用具有很好的疗效，但若过量使用会使人产生欣快感，连续使用会产生严重的躯体依赖性和心理依赖性，停药会导致生理功能紊乱，出现戒断症状。而大脑中的多巴胺(DA)系统是药物成瘾的一个关键神经基质，特别是控制伏隔核(NAc)和背纹状体(DSt)的中脑边缘和黑纹状体DA通路。这两5 @" ]# I  l6 c- E, h
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成瘾性药物是指临床上常用的麻醉、镇痛、抗焦虑、抗抑郁的一些处方药。这些药物在医生指导下合理使用具有很好的疗效，但若过量使用会使人产生欣快感，连续使用会产生严重的躯体依赖性和心理依赖性，停药会导致生理功能紊乱，出现戒断症状。
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而大脑中的多巴胺(DA)系统是药物成瘾的一个关键神经基质，特别是控制伏隔核(NAc)和背纹状体(DSt)的中脑边缘和黑纹状体DA通路。这两个纹状体区域有不同的传入和传出连接，参与独特的行为功能并受到药物滥用的调节。而之前一些神经影像学研究表明，反复长期接触可卡因与纹状体多巴胺2受体（D2R）可用性降低有关，而纹状体D2R可用性低与可卡因摄入量增加相关。这些发现表明，D2Rs是动机行为的关键调节器，它们的水平和可用性的变化是可卡因诱导的行为适应的工具。但可卡因可能调节D2R的具体机制仍不清楚。
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来自科罗拉多安舒茨医学院和凯斯西储大学医学院的研究团队在《Neuron》杂志上发表了题为“Cocaine Shifts dopamine D2receptor sensitivity to gate conditioned behaviors”的文章，研究发现可卡因可以动态调节G蛋白的表达从而影响D2受体的敏感性。5 V/ K( t- t0 ^$ |1 `

$ G; K: ~+ }$ ^  i) M' l+ P) u7 W首先，为了研究体内可卡因暴露对D2R敏感性的影响，研究人员在小鼠体内注射可卡因，一段时间后观察小鼠状态的变化。实验表明：可卡因暴露可以选择性地使D2Rs的敏感性短暂性的降低，在长时间戒断后，通过再次暴露于可卡因可恢复这种敏感性。之后研究人员改变纹状体中D2R的表达水平，以观察降低或增加受体水平是否会阻断可卡因的作用。而实验证明，在D2R条件敲除和过度表达的小鼠中，D2R的敏感性并未改变，仍均表现为选择性降低。这些结果都表明可卡因会降低NAc中D2R的敏感性但改变D2R水平并不能阻止可卡因引起的敏感性变化。
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随后，研究人员就上述现象进行了更深入的机制研究，重在探索重复接触可卡因是否通过差异调节该区域的Gα蛋白水平来降低D2Rs选择性敏感性的潜在机制。WB实验表明，急性可卡因没有影响NAc和DSt的高蛋白和Gα蛋白水平，而慢性可卡因暴露选择性地降低了NAc中的高蛋白水平，而没有改变DSt的高蛋白水平。进一步实验也证明长期接触可卡因最初通过改变与G蛋白的优先偶联来调节D2R信号的敏感性，而不是改变D2R表达的总体水平。+ b+ R) a. }4 X1 f& j! w0 g6 u

7 l' P) ~0 |" V+ }5 ?  z最后，研究人员探讨了D2R敏感性改变与可卡因暴露导致的成瘾行为的关系。通过使用可卡因自我给药、条件性空间偏好和行为敏化研究等一系列行为学研究发现，由精神兴奋剂引起的 D2 受体敏感性的降低驱动了可卡因寻求行为，说明改变D2 受体敏感性改变足以导致可卡因暴露导致的特定成瘾行为。
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2 M* M! v* n7 g$ y+ c. t7 L总之，本篇文章描述了可卡因暴露是如何通过改变G蛋白亚基的相对表达和偶联而选择性地降低D2Rs的敏感性而不是表达来改变多巴胺信号的。可卡因诱导的D2R敏感性降低促进了可卡因奖励效应的发展，因为阻断G蛋白表达的减少就足以防止可卡因诱导的行为适应。(生物谷Bioon.com）$ n( r/ z5 v; \6 W, X( c9 ?5 M

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