Sci Adv：科学家揭秘趋化因子激动剂激活CCR5的结构基础和分子机制

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Sci Adv：科学家揭秘趋化因子激动剂激活CCR5的结构基础和分子机制
9 r5 t- K. `: N1 p' [! p- d来源：本站原创 2021-06-21 22:38
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2021年6月21日 讯 /生物谷BIOON/ --人类CC趋化因子受体5（CCR5）是一种G蛋白偶联受体（GPCR），其在炎症发生过程中扮演着关键角色，同时还参与到了癌症、HIV和COVID-19的发病过程中，尽管其作为一种药物靶点非常重要，但CCR5的分子激活机制，即趋化因子饥激动剂如何通过受体来传递激活信号，目前研究人员并不清楚。位于许多免疫细胞表面的趋化因子受体在细胞功能发挥上扮演着关键角色，而趋化因子是一类能结合这些受体并控制白细胞运动和行为的小型蛋白。4 x0 X8 i9 j3 p
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图片来源：https://advances.sciencemag.org/content/7/25/eabg8685
+ p, f3 {/ \7 g0 [* I尽管该趋化因子受体家族非常重要，但研究人员并不清楚其被激活的机制，近日，一篇刊登在国际杂志Science Advances上题为“Structural basis of the activation of the CC chemokine receptor 5 by a chemokine agonist”的研究报告中，来自瑞士巴塞尔大学等机构的科学家们通过研究成功解析了CCR5受体的激活机制，相关研究结果或为深入理解趋化因子受体的生物学特性迈出了重要一步，也为开发针对这一重要受体家族的新型药物提供了新的思路和希望。
% z7 K8 x( L" K& gCCR5在机体炎症和免疫防御功能发挥上扮演着关键角色，长期以来其一直被认为是开发抗HIV药物的重要靶点，研究者Stephan Grzesiek解释道，我们对CCR5的研究要追溯到25年前，其是抗击AIDS重要的一部分；同时其的确也是HIV感染机制的重要基础，但其在许多其它病理学过程中似乎也非常重要，特别是癌症和炎性疾病。然而，为了深入利用CCR5进行治疗目的，我们就需要在原子水平上理解如何通过与其趋化因子结合从而发挥激活作用。' ^, u" X9 i, }; M: v
趋化因子是一种小型的信号分子，其在免疫细胞的循环和激活过程中扮演着核心作用，通过与白细胞膜上的受体结合，趋化因子就能发挥引导作用，确保细胞能在合适的时间抵达合适的地点，同时还能维持宿主机体免疫系统的功能，并对感染或损伤产生反应，那么受体是如何感知细胞外部的趋化因子的对接的呢？这种激活信息又是如何传递到细胞内部从而使其能够做出反应的呢？
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[6P4]CCL5•CCR5•Fab16复合体的冷冻电镜结构。
4 q) i# R3 f7 m' o' X# G图片来源：Polina Isaikina,et al. Science Advances  16 Jun 2021: Vol. 7, no. 25, eabg8685 DOI: 10.1126/sciadv.abg8685
8 M: y+ M. t8 z/ D5 \截止到目前为止，对这一现象的研究一直受到了阻碍，因为研究人员很难观察到该受体与激活它的分子结合时的3D结构，为此，研究人员就利用低温冷冻电镜技术进行了相关研究，该技术能保存并观察生物体内的最小元素结构；为了理解整个过程，研究人员非常有必要利用与受体结合且比天然受体更加稳定的工程化趋化因子，为此研究人员就能利用在HIV药物研究过程中所发现的分子，而事实上，这些突变体会过度激活受体，而另一些则会完全阻断这些受体的功能。; I+ a$ i/ p" j9 \  |) z/ p5 B! b
嵌入到细胞膜中的受体就好像“锁子和钥匙”的机制一样发挥作用，趋化因子结构的一个特定部分必须适应CCR5锁来激活受体结构的变化，随后就会诱发白细胞的激活和迁移，趋化因子的激活能力受到了特定氨基酸的影响，这些氨基酸必须以特定的模式进行排列；而如果趋化因子的这部分采用了直线形状，其就能够成功激活受体的表达；但如果氨基酸被改变，分子就会采用略微不同的形状，尽管其与受体保持着非常牢固的结合作用，但却会阻断它的激活，因此这些微小的改变就会使得受体激活剂和抑制剂之间存在一定的差异。
( z2 S+ D: c* W- k6 _9 J, r5 v% x! K综上，本文研究结果表明，尽管结构几乎相同，但工程化趋化因子之间的微小结构差异或许就能决定其激活或抑制受体的能力；详细理解其中的机制或能帮助研究人员通过开发能调节宿主机体免疫系统的新型化合物，从而就能改进药物的作用效果。（生物谷Bioon.com）
8 w9 S: o" N9 A1 A4 r原始出处：1 \6 K6 N; X* H
Polina Isaikina,Ching-Ju Tsai, Nikolaus Dietz, et al. Structural basis of the activation of the CC chemokine receptor 5 by a chemokine agonist, Science Advances  16 Jun 2021: Vol. 7, no. 25, eabg8685 DOI: 10.1126/sciadv.abg86851 N4 E/ ]' g; m7 B# s8 K) L( ^. i9 s

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