《自然》：解开数十年谜团，科学家首次发现人类细胞中的线粒体关键蛋白

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《自然》：解开数十年谜团，科学家首次发现人类细胞中的线粒体关键蛋白% q8 q8 f2 a& B
来源：学术经纬 2020-09-17 12:598 p6 K2 S( u1 @: J
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近日，顶尖学术期刊《自然》以“加速预览”形式上线的一篇研究论文，引起了很多关注。科学家们首次在人类细胞中鉴定出了线粒体NAD+转运蛋白。这一发现不仅解开了困扰科学界数十年的谜团，也为治疗与衰老相关的诸多疾病打开了新的大门。
$ `3 H8 f9 S6 {" t9 B线粒体被称为细胞的“发电厂”，将营养物质转化为细胞的化学能。而在线粒体介导的能量生产和细胞功能中，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）中是必不可缺的关键分子。低水平的NAD+还是衰老的标志，并与肌肉萎缩症、心力衰竭等疾病有关。
" r9 I- q/ l, y4 T) v+ L; P3 w- V7 P尽管百年来对NAD+的研究很大一部分集中在线粒体内发生的过程，然而NAD+究竟是怎么跑到线粒体里面去的，却是长久以来的不解之谜。科学家们曾在酵母、植物细胞中找到了“转运蛋白”，它们可以把细胞质里的NAD+运送进线粒体。可是在哺乳动物的细胞内，人们一直没有找到相对应的转运蛋白，甚至怀疑是不是存在这类分子。9 E+ u, o$ M- C5 [
而在这项研究中，科学家们有了明确的回答。经过实验验证，他们发现一个过去功能不明的线粒体蛋白SLC25A51（又名MCART1），正是人们长久以来在哺乳动物细胞中寻找的NAD+转运蛋白。* Y5 d6 `8 l6 R9 S
为确认这种蛋白的功能，研究人员分离出了人类细胞中的线粒体，发现在增加SLC25A51后，线粒体内部NAD+的浓度能显着提高；相反，当缺少SLC25A51后，尽管整个细胞的NAD+总量没有变化，但进入线粒体内部的NAD+显着减少，而且线粒体的耗氧量和生产能量分子ATP的能力都受到损害。
6 N5 ~; F* t; U% N) K另外，同位素示踪技术也直接显示，在这些人类细胞中，线粒体内的所有NAD+都是从细胞质中转运进来的，而不是在线粒体内部合成而来。
. t% _6 W: z% g“我们早就知道，NAD+在线粒体中起着至关重要的作用，但它如何到达那里的问题一直没有得到解答。” 论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的Joseph A.Baur教授说，“此次发现开辟了一个全新的研究领域。现在我们知道NAD+是如何运输的，就可以在亚细胞水平上操纵它，选择性地消耗或添加这种分子。”% M9 a* J$ i. o6 R& G
研究人员指出，调节NAD+水平可以靶向多种疾病的治疗。过去由于无法精准地靶向线粒体来控制，在整个细胞范围内增加或降低NAD+水平，有可能导致基因表达或其他类型代谢的意外改变。随着人类细胞线粒体NAD+转运蛋白的首次发现，科学家们可以开发新的疗法。
) B$ z" p9 h# U- m0 \例如，很多癌细胞严重依赖糖酵解代谢过程，而糖酵解和线粒体的呼吸作用都要用NAD+，激活转运水平可以使细胞更偏向于呼吸作用而减少糖酵解，让癌细胞处于不利地位。
9 O% d, D7 @# r7 ?+ Y再比如，心脏要源源不断地向外周组织供血，就需要大量的线粒体产生能量。如果能特异调控心肌细胞的线粒体吸收NAD+，将有望改善衰竭的心脏功能，还可能在运动过程中帮助增强耐力。. ]! Q3 D4 g3 H! ?* [
尽管对于这些应用来说，目前的研究还处于早期阶段，但围绕着线粒体NAD+和转运蛋白基因的新研究已经打开了一扇门。(生物谷Bioon.com）. c3 U$ n% O3 g2 Z) N/ t% B
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