Nature：揭示核小体抑制cGAS的结构机制

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Nature：揭示核小体抑制cGAS的结构机制2 S- o- `2 z( R5 q
来源：本站原创 2020-09-16 14:41. B% c1 c/ f* {5 t/ h

) N8 K) U, G9 E2020年9月16日讯/生物谷BIOON/---在所有哺乳动物中，环状GMP-AMP合酶（cGAS）感知病原DNA的入侵，并刺激炎症信号转导、自噬和凋亡。cGAS都是通过检测处于错误位置的DNA来发挥作用的。在正常条件下，DNA被紧密地包装在细胞核中并受到保护。DNA没有理由会在细胞周围自由移动。当DNA片段确实最终逃离细胞核并进入细胞质中时，这通常表明存在着一些不祥之兆，比如来自细胞内的损伤或来自侵入细胞内的病毒或细菌的外来DNA。9 [. i" K9 K! y/ A! C

3 z5 y4 A# y7 W9 i4 P; D+ X9 N) o, xcGAS蛋白通过识别这种处于错误位置的DNA而发挥作用。在正常情形下，它在细胞中处于休眠状态。但是一旦cGAS检测到DNA存在于细胞核外面，它就突然起作用。它产生另一种化学物质---一种被称作2'3'环状GMP-AMP（cGAMP）的第二种信使，从而引发一种分子链反应，结果就是提醒细胞中的DNA异常存在。在这种信号级联反应结束时，细胞要么得到修复，要么因损坏到无法修复的地步，它就会自我破坏。
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! E) \+ `8 [1 t! ~但是细胞的健康和完整性取决于cGAS能够将无害的DNA和外来DNA或在细胞遭受损伤和应激期间释放出的自身DNA区分开来。7 C. q  S0 g0 Q7 L& @5 F

$ y. ]" u: Q) O( d6 f作为一种DNA传感蛋白，cGAS在微生物感染、细胞应激和癌症后启动先天免疫反应。一旦被双链DNA激活后，细胞质cGAS产生cGAMP，并触发炎性细胞因子和I型干扰素（IFN）产生。) ~4 s0 H2 ?9 U- F. a- j* N: v; Z

9 q3 r7 Y" Z+ kcGAS也存在于充满基因组DNA的细胞核内，在那里，染色质参与限制它的酶活性。然而，染色质抑制cGAS的结构基础仍然未知。
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( S. ]8 L4 w# _与双链DNA结合在一起的cGAS，图片来自Wikimedia Commons。* X% [/ l3 h" I: g
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在一项新的研究中，来自瑞士洛桑联邦理工学院和巴塞尔大学的研究人员确定了人cGAS与核小体结合在一起时的分辨率为3.1埃的低温电镜（cryo-EM）结构。相关研究结果于2020年9月10日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Structural mechanism of cGAS inhibition by the nucleosome”。- }9 V, f8 x2 P0 N
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cGAS与组蛋白H2A-H2B异源二聚体的酸性口袋（acidic patch）和核小体DNA广泛接触。结构和互补生化分析还发现cGAS与第二个核小体反式结合。从机制上看，核小体结合将cGAS锁定在单体状态，在这种状态下，空间位阻抑制了基因组DNA对cGAS的错误激活。9 Y# o& e' [4 W2 u

. ~5 p, `' t3 y8 p( K5 O  S这些研究人员发现，cGAS-酸性口袋界面上发生的突变足以在体外消除核小体对cGAS的抑制作用以及在活细胞中触发cGAS在基因组DNA上的酶活性。- f1 D+ t5 T2 ]6 s( I
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这项研究揭示了cGAS与染色质相互作用的结构基础，并确定了一个令人信服的机制，从而允许cGAS对基因组DNA进行自我-非自我识别。（生物谷 Bioon.com）3 K1 {1 ^0 C5 h
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参考资料：
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+ Q3 I7 S7 @) b. H0 ^Ganesh R. Pathare et al. Structural mechanism of cGAS inhibition by the nucleosome. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2750-6.
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